医学时事药闻 | 千呼万唤始出来，全球首款KRAS抑制剂突出重围获FDA批准上市

导语

美国时间5月28日，FDA批准安进公司开发的Lumakras (sotorasib)用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是目前唯一一款获批用于KRAS突变的靶向药物，也成为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑^[1]。与此同时，FDA也批准了QIAGEN therascreen  KRAS RGQ PCR试剂盒（组织）和NGS试剂盒Guardant360  CDx（血浆）作为Lumakras的伴随检测产品。在血浆检测KRAS G12C阴性的情况下，应考虑组织再次检测。Lumakras的获批，使得NSCLC靶向精准治疗又向前迈进一大步！

图1 首款针对KRAS G12C突变的靶向药物Lumakras获FDA批准

 Lumakras疗效数据

Lumakras获FDA加速批准是基于一项名为CodeBreak 100（NCT03600883）的Ⅱ期临床试验。在124例接受过免疫治疗和/或含铂化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性的NSCLC患者中，接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%（95% CI：28%-45%），疾病控制率达到81%（95% CI：73%-87%），中位缓解持续时间为10个月。Lumakras耐受良好，无治疗相关死亡，3/4级治疗相关不良事件发生率低^[2]。

图2 Lumakras用于晚期KRAS G12C突变NSCLC治疗疗效瀑布图

KRAS抑制剂开发挑战与进展

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS)是RAS家族中最重要的基因，且KRAS突变是多种肿瘤中最常见的致癌因素之一。KRAS一旦发生突变，就会丧失GTP水解酶活性，进而持续活化，促使细胞持续增殖而癌变。大约有30%的实体瘤都携带KRAS的突变，约90%的胰腺癌，50%的结直肠癌以及30%的肺癌都携带KRAS的突变。KRAS基因常见的突变形式有KRAS p.G12D、KRAS p.G12V和KRAS p.G12C等。对于KRAS p.G12C突变，以非小细胞肺腺癌为主，突变率达到13%，其次是结直肠癌与胰腺癌，分别为3%和1%^[3]。

图3 KRAS 常见突变类型占比及在高发癌种中的发生频率

长期以来，KRAS靶点难以成药主要有以下原因：一是与KRAS蛋白的结构相关，KRAS蛋白的表面非常的光滑，除了GTP结合位点以外，没有其他小分子结合的口袋。二是KRAS作为GTP酶，与GTP结合能力强，相较一般激酶（Kinase）的纳摩尔级别结合亲和力，KRAS与GTP可达到皮摩尔级别结合亲和力。而且KRAS的底物GTP在细胞内的浓度又很高，这也使得直接靶向GTP口袋的竞争抑制剂难以开发^[4]。

围绕KRAS的药物开发策略在不断探索中，由于KRAS蛋白成药难的特殊性，通过间接靶向RAS蛋白来达到控制RAS突变肿瘤也是初始思路之一，比如基于RAS上下游因子EGFR、BRAF以及MEK的抑制剂已在各癌种中获批，但治疗疗效却很有限。而间接靶向RAS蛋白的药物还包括开发干扰KRAS与脂膜外围结合的抑制剂，比如法尼基转移酶抑制剂（FTIs）；以及寻找具有RAS突变的合成致死相互作用物，比如CDK4/6抑制剂等，都未取得满意的治疗效果。

直到2013年，美国癌症研究所才重新启动RAS计划，投入大量的经费用于该靶点药物的开发。同年研究者发现了KRAS G12C的独特之处，即突变的半胱氨酸残基可与某些药物化合物形成共价键，从而阻止突变蛋白的活性。在该突变蛋白中有发现了一个小口袋，小分子抑制剂能够与之结合，而这一结合降低GTP与KRAS的亲和力，同时阻碍GEF（鸟苷酸交换因子）催化GTP替换GDP，将KRAS G12C突变体锁死在失活状态。KRAS G12C突变体上这一结合“口袋“的发现催生了多款靶向KRAS G12C突变体的小分子共价抑制剂^[5]。

图4 Lumakras结合异常激活KRAS G12C蛋白使其处于失活状态

目前除了Lumakras获批以外，其他针对于KRAS突变的抑制剂也在如火如荼地开展临床试验或临床前研究中。主要分为两大类，一类针对KRAS具体突变位点，一类是泛KRAS抑制剂。进展较快的有Mirati Therapeutics公司的Adagrasib (MRTX849)，该药物的临床试验 KRYSTAL-1研究结果显示，Adagrasib治疗携带KRAS G12C的既往经化疗或/和免疫治疗进展后的NSCLC患者ORR为45%（23/51），96%（49/51）的患者能够从单药治疗中获益，在确认获得缓解的患者中，70%（16/23）患者的肿瘤与基线相比缩小40%以上^[6]。

表1 部分KRAS靶点药物研究进展   来源：药智数据

燃石医学为KRAS基因检测提供坚实的检测技术支撑

Lumakras的获批为携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC二线治疗提供了更好的选择。据燃石内部数据显示：NSCLC中KRAS G12C的检出突变率为3.47%，意味着在中国每年有2-3万的NSCLC可能从Lumakras获益。而如果要更好地筛选出适合Lumakras治疗的患者，离不开肿瘤精准的检测。

燃石医学一直致力于为肿瘤患者提供具有临床价值的精准NGS一站式解决方案，开发了包括基于组织、血液等各类检测标本的多个检测产品。基于全球领先的NGS检测技术，于2018年获得国家药品监督管理局颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证。Magnis BR作为中国首个基于捕获法的NGS全自动文库制备系统，满足了临床大样本量检测的需求，提供了有力的检测手段，为更多患者带来临床获益。另外，今年发表在Nature Biotechnology（IF=36.558）上的由美国FDA 领导的基因芯片/测序质控（MicroArray/Sequencing Quality Control，MAQC）协会组织的SEQC2项目研究的结果表明，燃石朗清^®在所评估的灵敏度、假阳性率、可重复性等指标上均处于国际领先水平，从而为患者基于血液的检测提供了良好的保障。

参考文献

[1]https://www./drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-sotorasib-kras-g12c-mutated-nsclc

[2] Bob T. Li, et al. 2021 WCLC Abstract PS 01.07

[3] Nat Rev Drug Discov 2014;13:828–51.

[4] Cancer Discov 2020;10:1084-1085

[5] Immunity 2020 Jan 14;52(1):14-16

[6] 99O_PR-KRYSTAL-1. ELCC 2021.

关于燃石医学

燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过27万例，在中国拥有领先的市场份额；2）基于NGS的癌症早检，目前已经进入临床验证阶段。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。位于中国广州的实验室通过广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，获得美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证；位于美国加利福尼亚州的实验室也已获得CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。