抑郁症快感缺失的神经环路基础研究

 　　根据WHO预测，到2030年抑郁症在全球的总负担将升至第一位。抑郁症的病因和病理生理机制至今不明，遗传、神经生物和社会心理因素及其相互作用均有可能与抑郁症发病相关。为克服复杂性疾病的遗传学研究所面临的问题，研究者提出了精神疾病内表型的概念。根据Gottesman和Gould所述，内表型提供了一种识别'下行'的临床表现以及'上行'基因作用结果的手段。在这一概念下，内表型被假定位于基因与疾病之间的因果链中，因此，内表型代表了生物和环境因素的影响，而不仅仅只是一个症状。近年来，快感缺失已经成为抑郁症最具研究前景的内表型之一。

　　一、快感缺失的定义及发展史

　　快感缺失是指体验快乐能力的下降或对快乐刺激的反应缺失，是抑郁症的核心临床症状之一。法国心理学家Ribot在1896年引入快感缺失的概念，用以描述与痛感缺失极相似的症状，即无法找到任何快乐的理由。其后，1956年Rado提出新的观点，认为快感缺失是快乐的体验能力缺乏和追寻奖赏活动动机的缺失并在精神分裂症患者中具有遗传倾向。1962年，该观点得到Meehl等的证实，并将快感缺失列为精神分裂症的四大基本特征之一。在抑郁症方面，1974年Klein认为，快感缺失可以预测内源性抑郁症预后和疗效的核心特征。1980年，快感缺失的概念被浓缩为日常活动中失去兴趣和快乐，并在第3版精神疾病诊断与统计手册(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,DSM-Ⅲ)中列为抑郁症的2个必要特征之一。其后，在DSM-Ⅳ中快感缺失作为精神分裂症的阴性症状被引入。尽管ICD-10中并没有列出快感缺失的概念，但却把兴趣和愉悦感的缺失作为抑郁症发作的非必要症状。

　　二、快感缺失与奖赏系统

　　在过去的几十年里，快感缺失的临床定义并未改变。近年来行为神经科学的迅速发展，促进了人们对奖赏及其加工过程的认识。事实上，快感缺失的概念并不能充分反映神经精神疾病中奖赏相关缺陷的复杂性和多面性。除了特定的快乐体验能力缺失，其他任一奖赏相关加工处理环节损伤所导致的行为都可能被看作是兴趣或愉悦感的缺失。如个体失去：(1)期待或预测奖赏的能力；(2)将相应的价值和成本与奖赏事件联系起来的能力；(3)决定获得奖赏所需努力的能力；(4)整合相关信息从而决定获取奖赏是否值得的能力；(5)积极采取必要的行动以获取奖赏的能力。其中任意环节的损害都可能阻止个体参与奖赏的目标导向性行为中。因此，快感缺失的概念不仅反映了享乐能力的缺失，还与奖赏评估、期待、决策和动机等奖赏加工处理过程密切相关。

　　最近的研究表明，期待和动机的降低可能是快感缺失的核心特征，从这一角度可以将快感缺失分为2种类型，即对奖赏失去愉悦体验能力的消费性快感缺失(consummatoryanhedonia)和追求奖赏动机减弱的期待性快感缺失(anticipatoryanhedonia)。前者是指对正在参与的愉快活动中产生快乐的能力受到损害，主要与已经实现的目标或者满足感有关；后者是指对即将进行的某种活动的期待所产生快乐的能力受到损害，主要与动机或者目标指向性行为有关，体现追求带来的快乐。这一分类有助于理解抑郁症快感缺失的神经发生机制。

　　通过神经心理学研究证实，抑郁症患者在观看正性情感图片时存在持续的主观性体验降低；有研究显示抑郁症患者执行奖赏任务时奖赏学习及其信息反馈能力降低；有研究者通过一系列的神经心理学试验证实：抑郁症患者存在期待型及消费性快感缺失、奖赏动机缺失、维持奖赏能力受损。且恢复期抑郁症患者亦存在社会奖赏维持能力受损。综上，这些奖赏缺陷即被标示为快感缺失。Treadway和Zald等通过研究表明，抑郁症患者快感缺失的发生机制与大脑奖赏系统多巴胺的功能密切相关。2013年Tye等和Chaudhury等利用慢性温和应激(chronicmildstress)和反复社会竞争失败应激(repeatedsocial-defeatstress)诱发抑郁模型小鼠结合光遗传学技术直接证实以中脑腹侧被盖区(ventraltegmentalarea，VTA)和伏隔核(nucleusaccumbens)为代表的中脑边缘多巴胺系统的多巴胺能神经元直接参与调控伴快感缺失的抑郁行为的编码和表达，提示多巴胺失调引起的奖赏系统调控障碍是影响快感缺失的核心机制。

　　三、快感缺失的神经生物环路基础

　　已有研究表明，快感缺失与奖赏系统神经环路的结构和功能异常密切相关，是奖赏调控障碍的核心临床特征。虽然快感缺失被认为是抑郁症的核心症状而备受研究人员的重视，但对其神经环路基础仍未明确，神经环路调控异常是人类高级情感和认知功能损害的病理基础之一。了解快感缺失和其他奖赏相关过程的神经环路结构基础，有助于奖赏缺陷为关键症状的疾病的诊断和治疗。目前研究表明，这些奖赏相关加工处理过程的潜在神经环路主要包括腹侧纹状体(ventralstriatum)、前额叶皮质区域及其传入传出投射。如Harvey等通过结构影像学研究证实，抑郁症患者快感缺失严重程度与尾状核(caudate)前部体积负相关；研究者通过功能影像学研究证实，抑郁症患者在加工正性情感任务信息时，快感缺失严重程度与腹内侧前额叶皮质(ventralmedialprefrontalcortex，vmPFC)激活程度正相关，与腹侧纹状体(主要包括伏隔核)的激活程度负相关；Robinson等[11]研究发现，完成奖赏强化任务时背侧纹状体(dorsalstriatum，包括尾状核和壳核)和腹侧纹状体激活程度降低；另有研究显示，完成奖赏强化延迟任务时在奖赏预期阶段伏隔核未见激活，但持续获得并不断增强奖赏效应时伏隔核和前扣带回(anteriorcingulatecortex)激活，而在完成奖赏翻转学习(rewardreverselearning)任务时，伏隔核激活程度降低。利用脑功能影像学结合图论分析进一步研究证实，抑郁症患者中存在默认网络、情感网络、认知网络以及全脑网络的损伤，特别是尾状核、前额叶皮质等与奖赏相关的脑区损害显著。这些研究提示奖赏神经环路在抑郁症的发病机制中可能有极为重要的作用，同时提示抑郁症患者在执行奖赏任务时，奖赏系统神经环路激活程度各异，提示奖赏相关神经环路参与不同阶段的奖赏任务加工处理。

　　已有研究表明，奖赏加工是一个复杂并涉及多个脑区的认知-情感信息整合的过程，其中包括奖赏评估、期望、动机和决策等多个环节。目前的观点认为，体验和感受快乐的能力是奖赏加工的关键步骤，但是追求快乐体验的动机和依据之前经验做出的合适的决策在奖赏加工处理的过程中也至关重要。功能影像学研究证实，奖赏加工过程不同，其神经环路的基础也不完全一致。有Meta分析表明，抑郁症患者前额叶的功能活性下降，皮质下及边缘系统功能活性增加，前额叶-纹状体通路是抑郁症患者奖赏神经环路的基础，并且抗抑郁治疗能够部分逆转抑郁症患者的前额叶-纹状体通路损害。此外，小脑、舌回、海马旁回、梭状回偏向正性刺激，而脑岛叶、楔叶以及楔前叶、前额叶、顶下小叶等脑区选择性偏向货币奖赏加工，造成这种差异与样本同质性不高、试验任务难易不同相关。这些研究充分提示奖赏相关处理过程的各个环节由不同的神经环路调节。

　　1．愉悦体验的神经环路：

　　腹侧纹状体和眶额叶皮质(orbitalfrontalcortex,OFC)参与了愉悦感的体验。特别是伏隔核和腹侧苍白球中的μ-阿片样受体和内源性大麻素样受体，调节着对奖赏的快乐感知，这些受体的激活强化了对高美味奖赏(highlypalatablerewards)的情感反应，例如蔗糖水。伏隔核中γ-氨基丁酸A型(gamma-aminobutyricacid,GABAA)受体的激活也可以调节对蔗糖水的情感反应。影像学研究显示，主观愉悦感的评价主要受OFC的调节，但对于OFC参与快乐感知还是快乐编码的调节尚未明确。而在快感缺失的抑郁症患者的研究中证实腹侧纹状体和OFC的激活程度下降。值得注意的是，伏隔核和OFC还参与其他的奖赏相关过程，这些过程的损伤均可能导致快感缺失。

　　2．奖赏预期加工的神经环路：

　　对于快感缺失神经生物学基础的研究主要围绕构成多巴胺能神经投射，特别是中脑边缘多巴胺能神经系统进行。研究证实，VTA、杏仁核、尾状核、壳核、腹侧纹状体、OFC等脑区参与了奖赏的预期加工。多巴胺中脑边缘通路指多巴胺能投射从VTA出发，经过内侧前脑束后到达腹侧纹状体，其中还包括伏隔核、杏仁核和海马，该通路主要与奖赏动机和强化学习有关。另外一条多巴胺中脑皮质通路包括前扣带回、OFC、内侧前额叶皮质(medialprefrontalcortex,mPFC)和脑岛，这一通路主要与工作记忆、注意力和控制力相关。动物实验表明，多巴胺与奖赏的预期／期待和动机相关，而不能调节快乐的感知。成瘾性药物的应用可以提高突触多巴胺释放水平从而导致欣快感，目前还不清楚这种多巴胺释放是否可以激发享乐感。现已知从VTA到腹侧纹状体的多巴胺能神经投射在应答意外奖赏时被激活，随后当预期奖赏可能发生时，多巴胺能神经元被激活；相反，当预期奖赏没有发生时，多巴胺能神经元则不被激活。最近的一项功能磁共振研究显示，抑郁症患者在进行模拟老虎机游戏时，眶额叶皮质、腹侧纹状体、颞下回、枕叶皮质以及内侧前额叶皮质等区域对未知奖赏的应答降低，提示这些脑区可能参与了抑郁症患者对奖赏预期加工处理以及奖赏动机的产生。

　　3．动机加工的神经环路：

　　VTA到伏隔核之间的多巴胺能通路、杏仁核、vmPFC、前扣带回以及下丘脑等脑区多参与动机的加工。动物实验显示，大鼠伏隔核中多巴胺耗竭或拮抗剂的使用可以降低对高成本高奖赏的反应，同时提高对低成本低奖赏的反应。类似的多巴胺损伤使得个体对需要连续反应的奖赏应答降低，提示伏隔核中的多巴胺在引起高成本奖赏的应答反应中十分必要。在影像学研究中，无法获取的关于食物的图像可以激发禁食组人群纹状体多巴胺反应的增加，提示多巴胺在奖赏动机行为和期待中起了一定的作用。基底外侧杏仁核(basolateralamygdale,BLA)中的阿片样受体可以部分调节奖赏的动机特性，在BLA中注射μ-阿片类受体拮抗剂纳洛酮，可以在不影响蔗糖水的可口性的情况下，削弱由禁食引起的对蔗糖水的反应增加。此外，通过光遗传技术抑制BLA到伏隔核的谷氨酸能神经纤维投射可以降低对蔗糖水的动机反应。这些表明BLA中阿片样受体和谷氨酸能神经元活性对动机行为十分必要。而对于抑郁症患者，在高奖赏加工时左侧豆状核的激活较对照组下降，在高奖赏概率出现时其右侧豆状核及左侧颞上回激活减弱，提示抑郁症患者奖赏动机的下降可能与豆状核加工障碍有关。

　　4．评估及决策的神经环路：

　　有研究表明参与奖赏的评估及决策的过程包括背外侧前额叶(dorsolateralprefrontalcortex,DLPFC)、前扣带回、基底神经节、丘脑和下丘脑等脑区。其中前扣带回和前扣带回-纹状体连接在付出-收益决策中起到了关键的作用。奖赏价值的决定主要基于奖赏的快乐感知和获取奖赏所需的相关成本及收益情况。而奖赏评估不准确可能在传统自测量表中被错误的体现为享乐能力下降。动物实验研究表明OFC编码奖赏的绝对价值，以及与其他奖赏相比的绝对价值。前扣带回接收来自OFC的投射，决定了获取奖赏所需付出的努力。DLPFC神经元编码了之前的奖赏结果，从而指导未来的决策。前扣带回的损伤会导致对低成本／低奖赏的偏爱。奖赏价值和努力信息随后在前部DLPFC和vmPFC中加工处理，这些部位基于奖赏价值和多重选择的计算(effortcalculationsofmultiplechoices)进行决策，从而促进目标导向性行为的进行。

　　5．快感缺失、预期、评估、动机、决策环路的构建：

　　综上，不同的脑区编码不同的奖赏加工处理过程，这些脑区的环路连接使个体得以将快乐刺激感知、奖赏价值和相关成本计算、决定获取奖赏所需付出的努力、决定是否获取该奖赏、期望和动机的提升等环节连成一个整体。奖赏的快乐感知最初由伏隔核腹侧苍白球、OFC中内源性阿片肽受体、GABA和内源性大麻素样受体进行调节。OFC和腹侧纹状体接收来自感觉皮质的神经传入并计算奖赏价值。随后，OFC将奖赏价值信息投射到前扣带回进行成本、收益和强化学习历史信息的整合，从而决定不同奖赏行动所需的努力。前扣带回投射到前部vmPFC和DLPFC，这2个区域主要作用基于奖赏价值评估、所需努力和关于未来行动的强化历史任务做出相应决策。谷氨酸能传出神经纤维将这个信息中继到伏隔核中，伏隔核分别接收来自VTA投射的多巴胺能神经纤维和来自杏仁核投射的谷氨酸能神经纤维，从而提供显著的动机属性提升动机水平，以实施在前额叶中计划的目标导向性行动。其他的一些与该环路相互作用的脑区也在奖赏相关行为中起到关键的作用。

　　四、基于奖赏环路的临床研究

　　近年来基于奖赏环路的临床研究显示，抗抑郁治疗能够部分逆转抑郁症患者的前额叶-纹状体通路损害。如作用于缰核(lateralhabenula)的深部脑刺激疗法，可以通过对中脑边缘多巴胺系统和中缝背核(raphenucleus)中5-HT环路产生去抑制作用产生抗抑郁效应；SSRI治疗可以通过提升中缝背核中5-HT活性产生抗抑郁效果，增加纹状体的活性并扭转戒断症状导致的快感缺失，但SSRI无法逆转海马中神经再生障碍导致的快感缺失，提示部分抑郁症患者对SSRI类药物无效的原因。

　　综上所述，抑郁症患者的快感缺失与各奖赏加工环节障碍有关，且内在的奖赏环路结构异常及功能调控异常可能是抑郁症快感缺失的生物学内表型，基于奖赏环路调控的干预可能给抑郁症快感缺失的治疗带来新的治疗靶点。

　　五、展望

　　抑郁症是一种生物机制复杂的疾病，尽管上述研究揭示快感缺失与抑郁症密切相关，但快感缺失神经环路结构基础、网络连接模式特征、信息整合机制及其与遗传因素如何相互作用并影响抑郁症的发生及转归等关键科学问题仍未明确。将来的研究可进一步采用最新的神经影像研究技术及结合遗传影像的研究方法，探讨抑郁症快感缺失的神经环路基础、药物疗效及其遗传因素的影响，有可能为揭示抑郁症的神经病理机制提供新的证据。