|
近年来，子宫内膜癌的治疗方案不断发展，在治疗不同分子驱动的子宫内膜癌亚型方面取得了重大进展。子宫内膜癌由 4 种不同的亚型组成：POLE 突变型、微卫星不稳定性高 (MSI-H)/错配修复缺陷 (dMMR)、拷贝数 (CN) 低、CN 高/TP53异常。与 CN低和MSI/dMMR 相比，POLE 突变疾病患者往往具有最佳预后，而CN高/TP53 异常具有最差预后。直到 2017 年，FDA 批准的仅有一种用于子宫内膜癌治疗的疗法是醋酸甲地孕酮。现在，临床实践受益于基于患者分子特征的 3 种新方案：Dostarlimab、派姆单抗和派姆单抗加乐伐替尼。 
多中心、单臂、多个平行队列、开放标签、1b 期 GARNET 试验在包括子宫内膜癌在内的多种肿瘤类型的扩展队列中评估了单药 dostarlimab。患者每 3 周接受 500 mg静脉注射dostarlimab 治疗，持续 4 个周期，然后每 6 周接受 1000 mg，直至疾病进展。在扩展队列中，有 5 组：dMMR 子宫内膜癌、pMMR子宫内膜癌、非小细胞肺癌、非dMMR/MSI-H子宫内膜癌和铂耐药性卵巢癌。Dostarlimab 在 71 名 dMMR 复发或晚期子宫内膜癌患者中引起 42.3% 的 ORR，其中包括 12.7% 的 CR 率和 29.6% 的 PR 率。93.3% 的反应者的 DOR 至少为 6 个月，中位 DOR 为 NR，中位随访时间为 14.1 个月（范围，2.6-22.4+）。在中位随访 16.5 个月时，dMMR 子宫内膜癌患者（n = 110）的 ORR 为 45.5%。FDA 于 2021 年 4 月加速批准 dostarlimab 用于治疗复发性或晚期dMMR子宫内膜癌患者，这些患者在接受含铂化疗中或之后出现进展。在开放标签、非随机、2 期 KEYNOTE-158 试验中探索了派姆单抗，包括既往接受过治疗的晚期 MSI-H/dMMR 肿瘤患者，包括子宫内膜癌。患者每 3 周接受 200 mg派姆单抗，或每 2 周接受10 mg/kg。结果显示，客观缓解率 (ORR) 为 39.6%（95% CI，31.7%-47.9%），78%的缓解者的缓解持续至少 6 个月。在 2021 年提出了对子宫内膜癌队列进行更长时间的随访，截止日期为 2020 年 10 月 5 日。在子宫内膜组的疗效可评估人群中（n = 79)，ORR 为 48%（95% CI，37%-60%），其中包括 14% 的完全缓解 (CR) 率和 34% 的部分缓解率；18%的患者病情稳定。中位反应时间为 2.3 个月。此外，中位缓解持续时间 (DOR)尚未达到，但 68% 的患者在 3 年时仍有缓解。中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 分别为 13.1 个月（95% CI，4.3-34.4）和未达到（NR；95% CI，27.2-NR）。在第 3 期研究 309/KEYNOTE-775 试验中，在接受过铂类化疗的晚期子宫内膜癌患者中测试了派姆单抗和乐伐替尼的组合。在中位随访 11.4 个月MSS/pMMR 疾病患者中，派姆单抗/乐伐替尼的中位 OS 为 17.4 个月（95% CI，14.2-19.9），而化疗为 12.0 个月（95% CI，10.8-13.3) 。pMMR 状态患者的中位 PFS 分别为 6.6 个月（95% CI，5.6-7.4）和 3.8 个月（95% CI，3.6-5.0）。派姆单抗/乐伐替尼的 ORR 为 30.3%（95% CI，25.5%-35.5%），而化疗为ORR 为 15.1%（95% CI，11.5%-19.3%）；中位 DOR 分别为 9.2 个月（范围，1.6-23.7）和 5.7 个月（范围，0.0-24.2）。在所有患者中，中位 OS 分别为 18.3 个月（95% CI，15.2-20.5）和 11.4 个月（95% CI，10.5-12,9）。中位 PFS 为 7.2 个月（95% CI，5.7-7.6），化疗为 3.8 个月（95% CI，3.6-4.2）。派姆单抗/乐伐替尼和医生选择的 ORR 分别为 31.9%（95% CI，27.4%-36.6%）和 14.7%（95% CI，11.4%-18.4%）。中位 DOR 为 14.4 个月（范围，1.6-24.2）和 5.7 个月（范围，0.0-24.2）。KEYNOTE-775 的亚组分析结果表明，在 dMMR 子宫内膜癌患者中，派姆单抗/乐伐替尼优于化疗。该组合于 2019 年 9 月获得加速批准，随后于 2021 年 7 月获得常规批准，用于非 MSI-H/dMMR 的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在之前的全身治疗后疾病进展且不符合治愈性手术或放射治疗。尽管 CN-低子宫内膜癌代表了长期接受化疗的患者亚组，但这可能不是该亚组的最佳方法。一项有趣的试验是 ENGOT-EN3/NSGO-PALEO 2 期研究，该研究招募了原发 IV 期或复发性子宫内膜癌患者，这些患者既往接受过至少 1 种全身治疗。患者以 1:1 的比例随机接受 palbociclib 125 mg d1-21, 加来曲唑 2.5 mg d1-28 vs 安慰剂和来曲唑每 28 天相同剂量方案直至疾病进展。主要终点是研究者评估的 PFS。数据显示，palbociclib/来曲唑组和安慰剂/来曲唑组的中位 PFS 分别为 8.3 个月和 3.0 个月，疾病控制率分别为 63.6% 和 37.8%。CN 高子宫内膜癌患者形成了一个典型的由TP53阳性、高级别、浆液性和ERRB2阳性肿瘤组成的组，同源重组缺陷(HRD)在该亚组中很常见，并且可能是可行的。在一项 2 期试验 (NCT01367002) 中，HER2子宫浆液性癌患者随机接受卡铂/紫杉醇治疗 6 个周期，有或没有静脉注射曲妥珠单抗，直到进展或出现不可接受的毒性。数据显示，在所有患者中，添加曲妥珠单抗的中位 PFS 为 12.6 个月，而单独使用卡铂/紫杉醇为 8.0 个月。在原发性 III 期至 IV 期疾病患者中，中位 PFS 分别为 17.9 个月和 9.3 个月。在复发性疾病中，中位 PFS 分别为 9.2 个月和 6.0 个月。更新的分析显示 III 至 IV 期亚组的 OS 获益，其中曲妥珠单抗组的中位 OS 为 NR，而单独化疗为 25.4 个月。随着靶向与免疫治疗的发展，子宫内膜癌进入了一个高速发展的时期，将会给患者带来更多的治疗选择。
|
