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慢性疼痛是一个普遍的医学问题，它的分子基础仍然知之甚少。前期研究表明，跨膜蛋白Tmem160在小鼠DRG神经元中富集，并且均匀分布在各种神经元亚群中。然而Tmem160在DRG神经元中以及在疼痛条件下的功能目前尚不清楚。 基于这一目的，德国明斯特大学医院麻醉科，重症监护和疼痛医学系丹尼尔·塞格尔克教授课题组在Cell Reports杂志上发表了题为“Tmem160 contributes to the establishment of discrete nerve injury-induced pain behaviors in male mice”的文章，阐述说明跨膜蛋白(Tmem)160在神经损伤诱导的神经病理性疼痛中的意义，他们的研究结果表明，Tmem160有助于雄性小鼠离散神经损伤诱导的疼痛行为的建立，而不仅仅是维持。  欢迎加入 全国痛-痒学术讨论群 （超400人） 添加小编微信 brainnews_11 -留言痛-痒研究群- 疼痛研究相关阅读：  首先作者团队通过CRISPR-Cas 9技术获得Tmem160-/-基因敲除小鼠，并且进一步研究发现Tmem160存在于DRG神经元的线粒体中，并且很可能被整合到线粒体内膜上（图1）。 图1 Tmem160在小鼠DRG神经元中表达，定位于线粒体 随后作者研究基因敲除Tmem160-/-是否对触摸痛和热刺激诱发痛有影响。研究者发现KO小鼠和WT同窝小鼠DRG神经元中的外周蛋白Peripherin和NF200表达方式和频率无明显差异，且KO小鼠和WT同窝小鼠的运动能力以及对触摸和热刺激都有着相似的阈值。 作者也发现在注射Caps/MO后，KO小鼠和WT同窝小鼠对触觉刺激(触觉超敏性)都表现出明显的急性疼痛反应。随后作者也发现KO小鼠和WT小鼠对单侧切指以及CFA诱发的疼痛反应没有差异。 这些结果表明Tmem160-/-基因敲除雄性小鼠在躯体感觉、化学诱发的急性疼痛、切指痛以及炎性疼痛中不发挥重要作用。 在神经病理性疼痛模型雄性小鼠中，作者研究发现SNI术后7天，Tmem160-/-基因敲除雄性小鼠对触摸刺激不敏感，然而WT小鼠仍表现出高敏反应。 在SNI手术14-28天后，Tmem160-/-基因敲除雄性小鼠与WT小鼠又表现出相似的超敏反应。这些结果表明，神经病理性疼痛的建立依赖于Tmem160，而其维持过程不依赖于Tmem160(图2和3)。
图3 缺乏Tem160基因延迟了神经病理性疼痛雄性小鼠对触摸痛诱发的超敏反应的建立 其次作者也通过检测线粒体复合物IV的活性，耗氧率以及线粒体膜电位的整合发现线粒体功能似乎不受Tmem160缺乏的影响。研究者也发现Tmem160-/-基因敲除小鼠DRG的许多促炎因子和抗炎因子都被减少，例如IFNγ、CCL家族、ILs以及TNFα等。 随后研究者也对Tmem160-/-基因敲除雌性小鼠进行了研究，发现SNI在Tmem160-/-基因敲除雌性小鼠以及同窝WT小鼠中都诱发了明显的触摸痛。 除了痛觉，作者也发现与同窝的WT小鼠相比，雄性Tmem160-/-基因敲除小鼠的理毛行为的频率以及持续时间明显减少，而雌性小鼠没有。因此研究者认为基因敲除Tmem160仅在雄性小鼠上表现出减轻的痛敏反应和减少的疼痛相关的理毛行为，在雌性小鼠上没有（图4）。 图4 基因敲除Tmem160改变了DRG的炎症因子水平以及神经损伤诱发的疼痛行为 随后作者通过使用条件性敲除DRG神经元中Tmem基因的小鼠进一步研究发现Tmem160可能是在非神经元细胞中发挥作用，包括免疫细胞以及最新发现的9簇小胶质细胞（图5）。 图5 条件性基因敲除Tmem160并没有改变DRG细胞因子水平、神经损伤诱发的痛行为以及Iba1水平 前期研究显示TRP (transient receptor potential) 通道，尤其是TRPA1和TRPV1都可被细胞因子调节。TNFα可调节TRPA1和TRPV1的膜转运和活性。 为了研究是否Tmem160缺乏以及相关的TNFα的减少影响TRPA1和TRPV1介导的神经元活性，作者使用钙成像检测TRPA1诱发(MO)、TRPV1诱发 (Caps) 以及其他的神经元活性；同时作者也使用外源性TNFα去观察其对神经元活性的影响。 研究结果显示Tmem缺乏的雄性小鼠DRG神经元对对MO产生反应的幅值与WT小鼠相当，但细胞数量明显减少。而外源性应用TNFα可以营救Tmem基因敲除小鼠对MO反应的缺乏。这一结果显示雄性小鼠Tmem160与TNFα一起调节TRPA1介导的神经元活性。 作者也观察了雌性Tmem缺乏的小鼠的DRG神经元活性，发现与WT小鼠没有显著差异。条件性敲除DRG神经元Tmem基因的小鼠也与WT小鼠之间没有显著差异。因此这一结果表明Tmem可调节雄性小鼠DRG非神经元的神经免疫相互作用（图6）。 图6 Tmem160特异性调节雄性小鼠TRPA1介导的神经元活性 总的来说，作者研究发现Tmem160-/-基因敲除雄性小鼠在疼痛建立期间表现出延迟的神经损伤诱发的痛行为；而Tmem160-/-基因敲除雌性小鼠并无此表现。同时Tmem可调节雄性小鼠DRG非神经元的神经免疫信号。 德国明斯特大学医院麻醉科，重症监护和疼痛科Daniel Segelcke为该论文的第一作者；维也纳大学药理学学系药理学和毒理学部Manuela Schmidt教授为该论文的通讯作者。 原文链接： https://www./cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)01648-X  Segelcke D, Fischer HK, Hütte M, Dennerlein S, Benseler F, Brose N, Pogatzki-Zahn EM, Schmidt M. Tmem160 contributes to the establishment of discrete nerve injury-induced pain behaviors in male mice. Cell Rep. 2021 Dec 21;37(12):110152. doi: 10.1016/j.celrep.2021.110152. PMID: 34936870. 编译作者：洋芋玲玲（brainnews创作团队）
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