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今天是第2056期日报。 分析300万例结肠镜检数据，大肠癌早筛应提前到45岁Gastroenterology[IF:22.682] ① 分析美国近300万例门诊结肠镜检查的国家代表性数据集，发现18-54岁患者中，年龄增长、男性、白人、CRC家族史、出血或筛查检查均与晚期癌前病变（APL）和CRC的发生率较高相关；② 45-49岁的患者中肿瘤、APL和CRC发病率分别是32%、7.5%、0.58%，而40-44岁人群的发病率几乎同样高；③ 与白人相比，亚洲人和美洲印第安人/阿拉斯加土著人的APL发病率较高，但黑人和西班牙裔人则较低；④ 2014-2020年间，所有年龄组的肿瘤和APL的患病率逐渐增加。 Prevalence and Predictors of Young-Onset Colorectal Neoplasia: Insights from a Nationally Representative Colonoscopy Registry 【主编评语】早发性结直肠癌（EOCRC）增加，这促使最近的指南建议将高危人群的结直肠癌筛查起始年龄从50岁降低到45岁。在美国，对于45-49岁甚至更年轻的人群中结直肠肿瘤的发病率，目前尚不清楚。Gastroenterology近期发表的文章，通过分析近300万例门诊结肠镜检查的数据，对18-54岁患者的结直肠癌的患病率和风险因素进行调查。研究结果建议将所有平均风险个体的筛查年龄降低到45岁，在45岁之前向患者发送早期信息是非常有必要的，尤其是那些有CRC家族史的患者。（@章台柳） 天津医科大学：自噬和菌群互作调控癌症进展（综述）Molecular Cancer[IF:27.401] ① 自噬通过溶酶体降解受损细胞器和蛋白质可为癌细胞提供代谢能量促癌，也可增加凋亡抑制肿瘤进展；② 微生物尤其集中在口腔和肠道的致病菌可诱发粘膜炎症、调节免疫应答、导致DNA损伤等调控肿瘤进展；③ 菌群与自噬互作促癌/抑癌，如幽门螺杆菌与毒力因子协同调控自噬促癌；④ 靶向自噬/菌群可抗癌，氯喹及羟氯喹、伊曲康唑等抑制或诱导自噬抗癌；⑤ 二者协同抗癌仍待研究，如氯喹可能抑制细胞自噬增强雷帕霉素诱导细胞凋亡作用增强抗骨肉瘤。 Crosstalk between autophagy and microbiota in cancer progression 【主编评语】天津医科大学的Yu Wang、周旋和Sinan Wang作为共同通讯作者，在Molecular Cancer发表综述文章，对癌症进展中的自噬与菌群的关系以及调节机制进行阐述，并说明了以菌群/自噬轴为靶点的多种分子制剂治疗癌症的可能性，并总结了正在进行的靶向自噬或菌群作为抗癌策略的临床试验。（@章台柳） 于君等：N6甲基腺苷阅读器YTHDF1促进大肠癌Gastroenterology[IF:22.682] ① 结直肠癌（CRC）中，YTHDF1的DNA拷贝数常常增加，导致其过表达；② YTHDF1的高表达与病人肿瘤的转移性基因表达特征显著相关；③ 炎症性CRC模型中，YTHDF1的缺失抑制肿瘤生长；④ YTHDF1促进CRC细胞系和类器官的细胞生长，在体内促进肿瘤肺转移和肝脏转移；⑤ YTHDF1与RhoA激活因子ARHGEF2 mRNA的m6A位点结合，增加其翻译；⑥ YTHDF1缺失导致RhoA信号、细胞生长和转移能力受损，表达ARHGEF2可恢复；⑦ 利用siRNA敲低ARHGEF2显著抑制肿瘤的生长和转移。 N6-methyladenosine reader YTHDF1 promotes ARHGEF2 translation and RhoA signaling in colorectal cancer 【主编评语】香港中文大学的于君团队和多伦多大学的Housheng Hansen He团队合作在Gastroenterology发表文章，发现N6甲基腺苷阅读器YTHDF1在结直肠癌中过表达，且鉴定出YTHDF1-m6A-ARHGEF2轴调控CRC的肿瘤发生和转移。同时证明siRNA药物靶向YTHDF1-m6A-ARHGEF2轴具有治疗CRC的潜力。（@章台柳） 国内团队STM封面：让大肠癌对免疫治疗敏感的新靶点Science Translational Medicine[IF:17.956] ① TRIB3被认为是一种癌蛋白，在多种结直肠癌（CRC）小鼠模型中抑制CD8+ T细胞浸润；② TRIB3蛋白丰度高和低CD8+ T浸润的病人，整体生存降低；③ TRIB3被乙酰转移酶P300进行乙酰化修饰，抑制TRIB3的泛素化和随后的蛋白酶体介导的降解；④ 异位表达TRIB3通过增强EGFR信号通路，抑制STAT1的激活和STAT1介导的CXCL10的转录，减少肿瘤浸润T细胞的招募；⑤ 基因敲除或药物性抑制P300加速降解TRIB3可增加T细胞招募，导致CRC对免疫检查点阻断治疗敏感。 TRIB3 reduces CD8 T cell infiltration and induces immune evasion by repressing the STAT1-CXCL10 axis in colorectal cancer 【主编评语】结直肠癌（CRC）中CD8+T细胞浸润高预示预后良好，免疫治疗反应性好；然而，由于T细胞浸润不良，绝大多数大肠癌患者不能从免疫治疗中获益。因此，需要更好地了解T细胞不能浸润CRC的机制。中国医学科学院北京协和医学院的花芳和张海增作为共同通讯作者，在Science Translational Medicine发表封面文章，发现癌蛋白TRIB3负向调控CRC中CD8+ T细胞的浸润，抑制TRIB3可增加CRC对免疫检查点阻断治疗的敏感性，或可成为靶点用于治疗免疫性“冷”的CRC。（@章台柳） 南方医科大学：阻断C-6-S可增强MSS肠癌对免疫治疗的响应Cancer Immunology Research[IF:11.151] ① 转录组和病理学的综合分析，发现MSS CRC中存在一个基质代谢-免疫排斥（SM-IE）亚型，预后较差，特点是软骨素-6-硫酸盐（C-6-S）代谢物与M2巨噬细胞相互作用，在浸润边缘形成“排斥屏障”；② C-6-S来源于肿瘤相关性成纤维细胞（CAFs），促进pSTAT3和GLI1的核共定位，激活JAK/STAT3和Hedgehog通路，以诱导巨噬细胞向M2极化，导致免疫排斥；③ 体内阻断C-6-S可减少M2巨噬细胞，重编程免疫抑制性肿瘤微环境，增强MSS CRC对anti-PD-1的响应。 Remodeling chondroitin-6-sulfate-mediated immune exclusion enhances anti-PD-1 response in colorectal cancer with microsatellite stability 【主编评语】微卫星稳定的结直肠癌（MSS CRC）很难对免疫检查点阻断治疗响应。南方医科大学的石敏团队在Cancer Immunology Research发表文章，发现基质代谢物软骨素-6-硫酸盐（C-6-S）诱导巨噬细胞向M2极化，并形成免疫排斥，从而降低微卫星稳定性结直肠癌对anti-PD-1的响应。同时证明anti-PD-1和阻断C-6-S联用或提供一种MSS CRC的有效治疗策略。（@章台柳） 国内团队Lancet子刊：人工智能预测新辅助放化疗对局部晚期直肠癌患者的效果Lancet Digital Health[IF:24.519] ① 构建局部晚期直肠癌对新辅助放化疗病理完全反应的预测模型RAPIDS，其中训练队列、验证队列1和2分别有303、480、150例，预测准确性AUC分别为0.868、0.860、0.872；② 纳入100例患者进行前瞻性研究，RAPIDS预测准确性AUC0.812，敏感性0.888，特异性0.740，阴性预测值（NPV）0.929，阳性预测值（PPV）0.512；③ RAPIDS显著优于单模态预测模型，病理组学微环境模型、放射组学MRI模型、病理组学细胞核模型的AUC分别为0.630、0.716、0.733。 Development and validation of a radiopathomics model to predict pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer: a multicentre observational study 【主编评语】中山大学附属第六医院Xiangbo Wan和中国科学院自动化研究所田捷作为共同通讯作者在Lancet Digital Health发表文章，招募接受新辅助放化疗和根治性手术的合格受试者，收集其预处理盆腔MRI和H&E染色活检切片的全玻片图像进行机器学习，根据放射组学MRI特征、病理组学细胞核特征和病理组学微环境特征等3个病理学完全反应来构建预测模型RAPIDS，对局部晚期直肠癌对新辅助放化疗病理完全反应进行预测。RAPIDS能够基于预处理放射病理学图像预测新辅助放化疗的病理完全反应，具有较高的准确性和稳健性，因此可以提供一种新的工具来协助局部晚期直肠癌的个体化治疗。（@章台柳） 国内团队：自释性Janus前药或可实现结肠炎相关结直肠癌的精准免疫化疗ACS Applied Materials & Interfaces[IF:9.229] ① 利用芳构化硫缩酮（ATK）将免疫调节分子（布地奈德，Bud）和细胞毒性分子（吉西他滨，Gem）连接，构建一种活性氧激活的Janus前药BAG，进而自组装成具有明确球形和均匀尺寸分布的纳米聚集体（BAG-NA）；；② BAG-NA具有超高载药量和活性氧浓度依赖性药物释放的特点；③ BAG-NA可被结肠癌C26内化并释放出近100%的药物，具有更强的促凋亡作用；④ BAG NA可聚集在CAC小鼠的病变组织，释放Bud和Gem，Bud调节肿瘤免疫微环境，增强Gem的细胞毒性。 Self-Delivery Janus-Prodrug for Precise Immuno-Chemotherapy of Colitis-Associated Colorectal Cancer 【主编评语】电子科技大学的Qixiong Zhang和西南民族大学的李姗姗作为共同通讯作者，在ACS Applied Materials & Interfaces发表文章，构建了一种活性氧激活的Janus前药BAG，并且自组装成纳米颗粒，可在结肠炎相关结肠癌的病变组织聚集，在活性氧的作用下释放100%的药物活性，从而实现最大的治疗效果。（@章台柳） 国内团队：新型分子工具分析结直肠癌代谢谱Small Methods[IF:14.188] ① 研发一种基于金属有机骨架（MOF）杂交技术的分子工具，用于表征结直肠癌（CRC）的代谢改变；② 不需任何样品预处理，MOF杂交仅消耗500 nL血浆，通过激光解吸/电离质谱在几秒钟内产生直接的代谢指纹；③ 通过机器学习算法构建诊断预测模型区分CRC患者与正常对照组，发现队列和独立验证队列的AUC分别为0.947和0.912；④ 根据上述诊断模型，确定了由34个潜在生物标记物组成的CRC特异性代谢特征。 Metal-Organic Framework Hybrids Aid Metabolic Profiling for Colorectal Cancer 【主编评语】在结直肠癌的发展过程中，代谢改变发生在非常早期的阶段，这对精确医学具有重要的病因学和诊断意义。上海交通大学医学院附属仁济医院的钱昆和Lin Huang与同济大学附属同济医院的Zhiqian Hu作为共同通讯作者在Small Methods发表文章，研发了基于金属有机骨架（MOF）杂交技术的分子工具，用于表征结直肠癌（CRC）的代谢改变。研究结果推进了基于纳米材料的代谢分析平台的设计，并建立了一种新的液体活检工具，可用于大肠癌筛查，并与当前临床工作流程相兼容。（@章台柳） RNA结合蛋白DDX5指导tuft细胞的特化和功能Gut[IF:23.059] ① 肠上皮特异性缺失DDX5的小鼠，其小肠和结肠的tuft细胞群缺失、肠道菌群改变、对回肠炎症和结肠肿瘤发生易感性增加；② DDX5通过转录后机制促进CDC42蛋白的合成，从而允许tuft细胞的特化；③ DDX5-CDC42轴与IL-13环路在参与tuft细胞增生中是两条平行且不同的途径，且两者都增加分泌谱系祖细胞中Pou2f3的表达；④ 成熟的tuft细胞中，DDX5不仅促进整合素信号和微生物反应，还抑制参与膜转运和脂质代谢的基因程序。 RNA binding protein DDX5 directs tuft cell specification and function to regulate microbial repertoire and disease susceptibility in the intestine 【主编评语】tuft细胞位于肠上皮，具有多种功能。在小肠中，抵抗炎症，对抗蠕虫和原生感染，并作为肠道病毒的入口。在结肠中，与肿瘤发生有关。肠祖细胞向tuft细胞谱系的分化需要CDC42，这是一种Rho GTPase，位于表皮生长因子受体和无翅相关整合位点信号级联的下游，以及关键转录因子POU2F3的下游。Gut近期发表的文章，发现RNA结合蛋白DDX5直接参与tuft细胞的特化和功能，调控肠道的菌群和疾病易感性。揭示出上皮细胞内在的DDX5-CDC42-POU2F3通路促进肠道tuft细胞特化的调控机制，提示我们靶向该通路或可治疗回肠炎症和结肠肿瘤。（@章台柳） 感谢本期日报的创作者：章台柳，Akk |
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