免疫治疗阵线不断前移，实现非小细胞肺癌治疗领域全线覆盖

新用户83476033 2022-01-13

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作者：武汉大学人民医院肿瘤中心许斌李岚

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗手段，将晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者5年生存率提高至既往3倍，使患者获得长期的生存获益及持久的缓解。除了晚期NSCLC，免疫治疗阵线不断前移，在局晚期、围手术期NSCLC均取得了突破性的进展。免疫治疗是NSCLC治疗里程碑式的发展，颠覆了NSCLC的治疗格局。

晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展

对于驱动基因阴性的晚期NSCLC，免疫治疗已实现了全面覆盖。联合治疗是提高免疫治疗有效率的重要策略，无论是免疫单药还是免疫联合化疗、免疫联合抗血管、双免联合等多种免疫治疗模式均已有相应的适应症获批。

1、对于免疫单药治疗，KEYNOTE-024研究5年生存率为31.9%，KEYNOTE-042研究3年生存率达到了31%，均较化疗组提升1倍。但亚组分析提示免疫单药生存获益主要来源于 PD-L1 高表达人群。IMpower-110、EMPOWER-Lung1研究进一步验证了免疫单药在PD-L1高表达人群中的疗效。

2、以KEYNOTE-189和KEYNOTE-407为代表的研究在不限制PD-L1表达情况下，免疫联合化疗组3年生存率约30%，较化疗对照组均显著扩大获益人群，延长生存。同时，卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等多个国产免疫治疗药物也已被国家药品监督管理局（NMPA）批准或受理用于晚期NSCLC，但OS是否能够获益还需进一步随访。2021WCLC公布的GEMSTONE-302研究结果安全高效，令人鼓舞，有望成为晚期 NSCLC一线治疗新选择。

3、免疫联合靶向。IMpower150研究四药联合获益最为显著，但相同治疗模式下TASUKI-52研究纳武单抗+贝伐珠单抗+化疗OS并未显著获益。仑伐替尼+帕博利珠单抗±化疗、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（PD-L1≥50%）、信迪利单抗+安罗替尼、阿帕替尼+卡瑞利珠单抗、Sitravatinib+替雷利珠单抗等研究均已开展。免疫联合抗血管治疗具有协同作用，但最佳联合模式、获益人群及进展后治疗选择还有待进一步研究。

4、 Checkmate-227研究提示双免治疗显著提高疗效，延长缓解持续时间。但KEYNOTE-598研究帕博利珠单抗+伊匹单抗一线治疗PD-L1≥50%的驱动基因阴性晚期NSCLC，与帕博利珠单抗单药相比，无论是OS还是PFS均未改善。CheckMate-9LA研究在双免基础上短程应用2周期化疗，显著改善了OS、PFS和ORR，有效解决早期生存曲线交叉问题，但mOS等指标与其他一线治疗相比存在一定劣势。如何平衡晚期NSCLC一线疗效和安全性仍需继续探索。PD-1/TGF-β、PD-1/CTLA-4等双抗药物，靶向TIGIT、LAG-3、TIM-3、OX40、AXL等新靶点的免疫治疗，肿瘤疫苗、TIL、CAR-T等新型免疫疗法正在积极探索中，以期解决免疫治疗耐药机制等问题。然而目前尚未看到长期且令人满意的疗效。期待未来探索更优的免疫联合和耐药的治疗方案。

对于驱动基因阳性的NSCLC，免疫治疗并非禁忌区，如KRAS突变NSCLC免疫治疗与化疗相比可带来生存获益。既往二线研究提示免疫单药治疗EGFR突变NSCLC疗效不尽如人意，但CT18、ORIENT-31的研究结果发现免疫联合化疗对于EGFR-TKI耐药患者疗效确切。评估帕博利珠单抗/安慰剂+培美曲塞+铂类化疗治疗TKI耐药、EGFR突变转移性非鳞NSCLC的III期随机双盲临床试验的KEYNOTE-789也正在开展，相信这些研究能明示免疫治疗在这部分人群中的治疗价值。

局晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展

PACIFIC研究开创了局晚期NSCLC同步放化疗后免疫巩固治疗的先河，成功改写临床指南，成为局晚期NSCLC的标准治疗模式。更新的5年随访生存数据中，中位OS为47.5个月，5年OS率为42.9%，中位PFS为16.9个月，5年PFS率为33.1%。但真实世界患者复杂，部分患者可能不能耐受同步放化疗或因疾病进展等原因无法接受免疫巩固治疗。PACIFIC模式覆盖人群不足，局晚期NSCLC免疫联合同步放化疗的最佳模式仍在积极探索：包括免疫治疗与放化疗同步或者作为诱导治疗方案等，期待未来Keynote 799、CheckMate73L、EA5181、AFT-16研究能提供答案。此外，同步放化疗时的质量控制也十分重要，抗血管治疗或者联合其他治疗模式的应用是否会带来更好的疗效也未可知。

围手术期非小细胞肺癌免疫治疗进展

围手术期治疗可以实现术前缩瘤降期，降低手术难度，同时清除微小转移灶，降低复发风险。然而，围手术期化疗相比于单纯手术5 年生存率提高仅4-5%。手术前患者肿瘤体积大，新抗原多，免疫系统相对完整，能将原位肿瘤转变为“自体疫苗”，充分增强体内抗肿瘤免疫T细胞的活性，PD-1/PD-L1抑制剂有效的可能性更高。而手术也会因炎症、神经内分泌和术后并发症等导致细胞因子、生长因子、免疫细胞的水平变化，引起免疫抑制。新辅助免疫治疗具有良好的理论基础。目前公布的Checkmate816和IMpower010两项III期临床研究数据分别提示免疫联合化疗新辅助治疗能显著改善可切除非小细胞肺癌的pCR和MPR，并且不影响患者手术结局，术后免疫辅助治疗也可显著改善DFS。

目前开展的围手术期免疫治疗研究设计不尽相同，新辅助治疗方案选择、术后是否免疫辅助以及辅助治疗时长、获益人群选择、术后复发转移监测等诸多问题仍需要进一步的探索。《非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识》《局晚期非小细胞肺癌围手术期免疫治疗专家共识》已经公布，期待更多的免疫新辅助/ 辅助治疗III期研究结果，为NSCLC围手术期免疫治疗带来更多证据支持。

免疫治疗一路高歌猛进，从晚期、局晚期到早期，实现了NSCLC治疗领域的全线覆盖，给NSCLC治疗带来革命性突破。晚期NSCLC免疫治疗百花齐放，局晚期和围手术期NSCLC免疫治疗也取得了明确的进展。但NSCLC免疫治疗依然面临着如何克服耐药、优化现有免疫治疗策略、开发新靶点药物、筛选合适的生物标志物、管理免疫相关不良反应等方面仍诸多挑战。如何实现精准免疫治疗，为免疫治疗带来更多的发展和机遇是未来思考研究的方向。