乘胜追击！“通用流感疫苗”或将成为mRNA疫苗的又一重大突破

“COVID-19疫苗的研究和开发推动科学家寻找更强大、更持久的流感疫苗，或许朝着病毒学家的圣杯迈出了一步：一次性、通用的流感疫苗。”---CNBC

1. mRNA初问世及mRNA技术的普及

1961年，在加州理工学院的一个实验室，科学家首次成功提取到mRNA；1990年，科学家将体外转录的mRNA注射至小鼠骨骼肌内，可以表达相应蛋白质且具有剂量依赖性，并产生免疫反应。这就是mRNA疗法的雏形(图1)。

关于mRNA技术的理想蓝图就此展开。在随后的研究中，虽然动物实验表明了mRNA可以发挥类似疫苗的作用，达到治疗目的，但是受当时技术条件限制，在mRNA稳定性、药物递送和安全性等方面存在瓶颈，热度逐渐趋冷，更多研究者转向DNA和重组蛋白领域。

近年来，随着mRNA合成、修饰和递送技术的发展让mRNA疗法重返大众的视线，尤其在这场新冠疫情中掀起巨大的风浪。辉瑞/BioNTech和Moderna推出的新冠mRNA疫苗也标志着它首次被批准用于人类。

图1 Direct gene transfer into mouse muscle in vivo

受新冠疫情影响，流感疫苗接种率在疫情期间达到了顶峰，民众接种疫苗的意识有所提升。根据美国疾病预防控制中心的数据，流感疫苗可将流感病毒感染的风险降低40%至60%。人们对于mRNA技术进一步认可和信赖，并将mRNA疫苗技术用于狂犬病、寨卡病毒等其他多种传染病、癌症，以及自身免疫病当中。

2021年8月17日，美国制药巨头辉瑞公司宣布将以1.2亿首付，3.05亿里程金牵手BioNTech开发mRNA流感疫苗，根据协议条款，BioNTech和辉瑞将共同开展研发活动，以帮助推进mRNA流感疫苗，继BioNTech完成首次人体临床研究后，辉瑞公司将全权负责mRNA流感疫苗的进一步临床开发和推广。

目前，为了保持在全球市场的领先地位，除辉瑞/ BioNTech外，Moderna、GSK/Curevac、赛诺菲/Translate Bio等多家公司也早已开始攻抢mRNA流感疫苗市场。

 2. mRNA疫苗响应快、效力高

流感是流感病毒引起的一种常见急性呼吸道感染疾病，已知的流感有三种类型：甲型、乙型及丙型，其中以甲型较为常见。流感作为第一个实行全球监测的传染病，具有非常高的感染和死亡风险。

据世界卫生组织(WHO)估计，每年流感的季节性流行可导致全球300万至500万例的重症病例，29万至65万病例死亡，每一次流感大流行都给全球公共卫生、经济造成巨大破坏。WHO建议，每年接种流感疫苗是预防流感最有效的手段。

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近岸蛋白质mRNA生产用酶：符合GMP规范，50亿人份产能，无动物源等符合临床申报要求。

但是流感病毒会不时变种（基因突变）而衍生新变种，导致流感广泛传播，因此当局须定期重新研制。 

近日CNBC报道，辉瑞/ BioNTech和 Moderna的科学家们正在使用COVID-19疫苗的mRNA技术帮助探索接种流感疫苗的方法（图2）。现有的流感疫苗预防感染率为40%-60%，有时到流感季节结束时只有 10%有效。

图2 CNBC报道

Translate Bio首席执行官Ronald Renaud表示，相比之下，mRNA疫苗在预防季节性流感上具有许多优势，目前大规模COVID-19 mRNA应用证实了mRNA的强大能力和高安全性，mRNA的快速反应能力能够在季节性流感的短时间窗口内实现特异性免疫反应，而且mRNA适合大规模快速生产和部署。

mRNA流感疫苗存在潜在优势如下：

生产时间短。理论上，mRNA流感疫苗只需要优势病毒的基本序列，就可以快速、大规模生产出有效性更强的疫苗。而在鸡卵或哺乳动物细胞系统中生产的常规流感疫苗（灭活疫苗）往往会出现序列突变，从而导致有效性降低。辉瑞/BioNTech报告称，mRNA技术的灵活性及其快速制造时间可能会带来更好的菌株匹配、更高的供应可靠性，以及提高当前流感疫苗功效的潜能。理想状态下，2023年就会有基于mRNA的单价流感疫苗上市，2024年则有望上市联合疫苗。然而常规流感疫苗需要大约六个月来生产所需的数百万剂。

保护效力高。香港大学病毒学专家金冬雁教授说：“mRNA疫苗本身更接近于自然感染，它既可以激活体液免疫还可以激活细胞免疫，理论上比现在使用的灭活疫苗保护效力更高。流感疫苗也有喷鼻式活疫苗，它在激活粘膜免疫方面比较好，但副作用也比较大，所以老年人不能使用，更适合青壮年。”此外，流感病毒变异快，容易导致传统疫苗效果降低，而mRNA疫苗能够更快速迭代，从而解决这一问题。

不同于2019年新冠疫苗市场的完全空白，流感疫苗已经有成熟的产品和渠道。流感疫苗市场向来不乏参与者。

目前，流感疫苗市场的主要参与者包括了 GSK、诺华、辉瑞/BioNTech、赛诺菲巴斯德、默沙东、阿斯利康、Sinovac Biotech Ltd.、Biodiem、CSL Limited、Gamma Vaccines Pty Ltd.等等。

赛诺菲和Translate Bio 率先将流感mRNA推向临床，成为首款进入临床试验的流感mRNA疫苗；而“通用流感疫苗”可能是Moderna和辉瑞/BioNTech公司的下一个重大mRNA突破。

表1 进入或即将进入临床的季节性流感mRNA疫苗

3. 前途光明但道路曲折

研发投入不足。相比新冠病毒及癌症等疾病，制药业对流感疫苗的重视和投入一直不足，主要局限于学术界、生物技术初创公司和美国国立卫生研究院 (NIH)。

NIH的国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 部门为通用流感疫苗提供了约 2.2亿美元的年度预算，其中一部分作为对2019年启动的协作流感疫苗创新中心 (CIVIC) 的赠款而分散。相比之下，美国国立卫生研究院拨款近70亿美元用于研究癌症。

CNBC指出，通常像辉瑞/BioNTech和Moderna这样的大型制药公司都会避开流感疫苗的早期研发，因为从历史上看，这项生意的收入并不高。

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Fortune Business Insights估计，2021年全球流感疫苗市场规模为65.9亿美元，预计在2028年将以7.2%的复合年增长率增长至107.3亿美元。而根据Statista的数据，2020年整个制药行业的全球收入为1.27万亿美元。

其次，目前mRNA流感疫苗从开发到使用仍面临许多挑战。主要包括以下几点：

解决病毒蛋白扩增问题。mRNA 疫苗包括复制型mRNA（saRNA）疫苗和非复制型mRNA疫苗两类。对于saRNA疫苗而言，需要解决病毒蛋白扩增问题以及审批问题。

研发周期较长问题。由于新冠疫情的突然袭来，具紧急性和特殊性，mRNA 新冠疫苗研发飞速。但就开发流感疫苗而言，开发效率虽高，但之后的临床试验以及审批环节依然要和普通流感疫苗一样走流程，时间数以年计，短期内难以解决。

储存问题。mRNA流感疫苗的保存温度、存储和运输会是潜在的限制条件。同时安全性和耐受性也令人比较担忧。

保护效力问题。通常流感疫苗均为三价或四价，mRNA疫苗是否需要及能否实现三价和四价，实现以后保护效力如何等，目前不得而知，需要更多临床试验。

图3 图源网络

结语

mRNA疫苗技术在对抗新冠疫情中发挥了夺目的光辉，mRNA技术得到进一步发展，针对流感的mRNA疫苗前期临床试验进一步显示了mRNA技术在传染性疾病中的潜力。相信在未来，mRNA技术能够在流感及更多的疾病领域显示出独有的治疗优势。戈登博士希望有一天真正的通用流感疫苗能够成为现实，但同时也不会忽视创造更好的疫苗。

参考文献

1.Wolff JA, Malone RW, Williams P, et al. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Science. 1990 Mar 23;247(4949 Pt 1):1465-8. doi: 10.1126/science.1690918. PMID: 1690918.

2.Dolgin E. mRNA flu shots move into trials. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):801-803.doi:10.1038/d41573-021-001767. PMID: 34635829.

校对排版：Namtarn，mola

总编辑：Veina

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