【原】同时存在多种EGFR突变，靶向治疗怎么选药？

有些患者会同时存在几种不同的EGFR突变，可称为EGFR复合突变，那么出现这种EGFR复合突变的概率有多大，靶向药治疗效果又怎样呢？最近一篇EGFR复合突变的文献综述将这些问题一次说清了。

01

EGFR复合突变发生率有多高？

纳入符合条件的文献包括40项前瞻性/回顾性研究，1篇系统评价和3篇会议摘要。

非小细胞肺癌（NSCLC）中EGFR复合突变发生率的数据受几个因素的影响，包括种族，检测方法和报告偏倚。

大量证据来自在亚洲人群中进行的研究，总体 EGFR 突变率约为 45-60%。在这些报告中，EGFR 复合突变的发生率在 EGFR 突变病例的 4%到 26% 之间。在高加索人群中，已经进行了三项大型研究，报告 EGFR 阳性患者中约 5-7% 存在EGFR 复合突变。对中国西南地区 2146 例 NSCLC 进行的一项相关研究清楚地表明了种族的影响以及可能的环境因素：在曲靖农村地区，复合 EGFR 突变的发生率为 43.6%，而非曲靖地区为 10.4% (p < 0.0001)，患者的职业（农民与非农民）与 EGFR 复合突变率的增加独立相关。相对于单独 EGFR 突变，复合EGFR突变的发生率似乎不受性别、吸烟状况或组织学等临床病理特征的影响。

根据现有的检测和结果数据，研究人员确定了四种主要的复合 EGFR 突变类型：常见 EGFR 突变复合（L858R +  19 del）、常见EGFR突变（L858R 和/或 19del）复合罕见 EGFR 突变（除L858R、19 del或原发T790M 突变之外的任何EGFR突变）、罕见EGFR突变复合（两种罕见EGFR突变），以及原发T790M突变复合任何EGFR突变。此外，由于EGFR外显子 20 插入突变缺乏一致的复合突变系统报告，因此 EGFR外显子20插入突变只作为单独的罕见突变。

图一 EGFR复合突变发生率以及不同类型复合突变占比

由于使用具有不同敏感性和特异性的测试方法以及报告偏差，不同研究报告的四个EGFR复合突变类型在复合突变中的比例有巨大的差异。

常见 EGFR 突变复合的比为10%-20%；

常见EGFR突变复合罕见EGFR突变的比例为30%-50%，亚洲和非亚洲人群比例相似；

罕见EGFR突变复合的比例为25%-40%，亚洲和非亚洲人群比例相似；

原发T790M突变复合任何EGFR突变的比例为10%-50%；

 在复合 EGFR 突变中检测到的最常见的罕见突变主要为G719X、S768I 和L861Q 。

02

EGFR复合突变靶向治疗效果如何？

一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）治疗 常见 EGFR 突变复合的客观缓率（ORR）为75%-86%，中位无进展生存期（PFS）10-18个月；治疗常见EGFR突变复合罕见EGFR突变的ORR为40-80%，中位PFS 9-13个月；治疗罕见EGFR突变复合的ORR为20-70%，中位PFS 3-9个月。

阿法替尼治疗常见EGFR突变复合的ORR为80%-100%，中位PFS为10个月；治疗常见EGFR突变复合罕见EGFR突变的ORR为100%，中位PFS未达到；治疗罕见EGFR突变复合的ORR为79%，中位PFS9-10.5个月。阿法替尼治疗含有罕见EGFR的复合突变的ORR和PFS较一代TKI更好。

奥希替尼治疗罕见EGFR突变复合的ORR为75%，中位PFS未有报道，美国的一项小型回顾性研究中，奥希替尼治疗G719X的治疗时间似乎比L861Q更长（19.3个月vs 5.8个月）。

图二 一代TKI、阿法替尼、奥希替尼治疗不含原发T790M的EGFR复合突变类型的疗效

 一、二代TKI治疗原发T790M复合EGFR突变的疗效差，ORR在8.3%-11%，不及化疗。奥希替尼治疗原发T790M突变有一定疗效，一项小型研究中9例原发T790M突变患者，其中5例为复合EGFR突变，结果ORR 为33.3%，疾病控制率100%。

然而奥希替尼治疗EGFR复合突变，耐药继发T790M突变的疗效较差，ORR只有27%，生存期也较单一EGFR突变继发T790M要短，中位 PFS 2.9个月 vs 9.7个月；中位 OS 17.8 个月vs 31 个月。

03

用什么方式检测出复合突变？

虽然二代测序（NGS）成本较高，但能检测更多基因，因此相比dPCR和RT-PCR更适合用于EGFR复合突变检测。

图三不同检测技术的优劣