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编者按：EGFR基因突变定义了一类不同分子类型的肺癌患者。由于亚裔人群较高的突变频率，这条通路上的众多突破性研究均为亚裔或中国学者牵头完成。尽管对这条通路的研究已经超过10年，但2018年在这一领域仍然收获颇丰，取得了众多令人瞩目的研究成果。 一、开疆拓土，引领新潮——一代药物的新辅助治疗 IIIa-N2期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者是一组异质性很强的疾病。对于潜在可手术的患者，通过术前新辅助治疗可使部分患者重新获得根治性切除的机会。但化疗仍然面临着有效率低、毒副反应较大等问题。对于携带EGFR敏感突变的患者，通过TKIs类药物诱导是极具吸引力的手段，但目前尚缺乏前瞻性研究的证实。 结果显示，厄洛替尼组的ORR为54.1%，高于化疗组的34.3%。新辅助治疗后，厄洛替尼组和化疗组分别有83.8%和68.6%的患者接受了手术治疗，R0切除率为73.0% vs 62.9%；厄洛替尼组较吉西他滨组中位无进展生存期(PFS)延长10个月（21.5个月vs 11.9个月，HR=0.42），无复发生存期(DFS)也提高10个月(28.7个月 vs 18.0个月)。 思考：CTONG 1103研究提出了一种新的治疗理念，将靶向治疗的领域拓展到中晚期患者，是一项重要的研究。但仍有几个问题需要思考，首先，这项研究中，虽然靶向治疗组的ORR在数值上优于化疗组，但两者之间并无统计学差异(P=0.092)；其次，靶向治疗组54.1%的ORR仍然低于晚期患者(ORR: 70%-80%)，是因为治疗持续时间不足(6周)还是由于其他原因导致，尚需进一步探索；最后，如果最终的OS在两组之间无差异，则术前通过靶向药物进行新辅助治疗的模式将需要更多探索。 二、强强联合，共谱新篇——靶向治疗的联合应用 耐药是导致TKI治疗失败的主要原因，为进一步延长患者生存获益，靶向治疗与化疗及抗血管生成治疗的强强联合策略进行了诸多探索。 JO25567研究是一项II期临床研究，旨在比较厄洛替尼联合贝伐珠单克隆抗体(联合组)与厄洛替尼单药(单药组)治疗携带EGFR敏感突变患者的有效性及安全性。尽管联合治疗组的PFS显著延长(16.0个月vs 9.7个月)，但2018年ASCO年会上公布的OS数据显示[1]，这一PFS的获益并未转化为OS的获益(47个月vs 47.4个月)，但联合治疗组的蛋白尿等不良反应的发生率明显增高。NEJ026研究是一项III期临床研究，同样比较了上述两种治疗方案的疗效及安全性，初步公布的数据来看[2]，主要研究终点PFS仍然为阳性结果(16.9个月vs 13.3个月)，OS数据尚不成熟。除大分子药物外，小分子多靶点药物与靶向药物的联合亦有相关探索。Ahead-L303研究探索了阿帕替尼联合吉非替尼的疗效及安全性，2018年WCLC上公布的数据看，阿帕替尼250mg联合吉非替尼的PFS为13.4个月，而阿帕替尼500mg联合吉非替尼的PFS达到19.0个月。 除与血管靶向药物联合外，与细胞毒类药物的联合同样也有探索及数据更新。2013年公布的II期NEJ005研究中，靶向与化疗的同步应用较续贯应用获得了更好的获益(41.9个月 vs 30.7个月)，在此基础上进行的III期NEJ009研究再现了这一研究结果[3]。联合治疗组的PFS达20.9个月，在数值上超过三代药物单药应用的疗效(18.9个月)，几乎是一代药物单药应用的两倍(11.2个月)，更重要的是，联合治疗组将PFS的获益转化为OS的获益(52.2个月vs 38.8个月)。 此外，三代药物为基础的联合治疗亦有相关研究。2018年ASCO公布的一项小样本数据显示，奥希替尼联合Ramucirumab治疗一代TKI进展且T790M阳性NSCLC 患者的数据，入组的25例患者，ORR为76%，6个月的PFS率为64.0%。 思考：联合治疗较单药治疗普遍延长了患者的PFS，但是这种PFS的获益能否转化为长期的OS获益则是需要考虑和关注的问题；同时，联合治疗组的不良反应往往较单药治疗的不良反应发生率更高，这一点需要临床医生格外注意；最后，联合治疗是否会对耐药机制造成一定的影响？如果前线治疗策略影响后续的分子耐药机制，那意味着联合治疗与单独治疗患者的全程管理有可能是不同的。 三、抢班夺权，后来居上——二代药物的长期随访结果 二代TKI类药物为泛HER家族抑制剂，目前主要包括阿法替尼和达克替尼两款药物。2017年ASCO年会上首先公布了达克替尼治疗携带EGFR敏感突变患者的PFS数据，结果显示达克替尼组PFS为14.7个月，优于吉非替尼组的9.2个月(HR=0.59) [4]。2018年ASCO年会上则进一步公布了长期的OS随访结果。中位随访31.3个月后，达克替尼组和吉非替尼组分别有45.4%和52.0%的患者出现了死亡事件，9.7%和11.1%的患者接受了后线三代TKI治疗，两组的OS分别为34.1个月和26.8个月(HR=0.76) [5]。2018年9月，FDA批准了达克替尼的上市申请。 思考：达克替尼是第一款证实可以带来OS获益的EGFR-TKI类药物，为临床提供了一个有效的治疗选择。但是，这项研究同样面临几个问题：首先，1050研究排除了脑转移的患者，而在肺癌的全程管理过程中，约有40%的患者会出现脑转移，脑转移往往是预后较差的因素，因此在真实世界中，如果将这部分患者纳入分析，达克替尼是否仍然能带来生存获益？其次，药物的安全性问题需要高度关注。达克替尼组≥3级不良反应发生率为63%，高于吉非替尼组的41%，且达克替尼组有66%的患者需要进行剂量调整。尽管2018年的WCLC上，进一步的亚组数据分析显示，由45mg的高剂量组减低至30mg或15mg的低剂量组可提高安全性且不影响药物疗效，但这只是一个回顾性的亚组分析，尚无法改变原有的结论；最后，从今年ASCO公布的一项小样本数据来看，二代续贯三代TKI的OS(36.7个月)在数值上并不优于一代续贯三代的患者(未达到)。因此，面对众多选择，合理排兵布阵的策略仍需要更多探索。 四、高潮迭起，独占鳌头——三代TKI的亚组分析 FLAURA研究首次证实了奥希替尼较吉非替尼/厄洛替尼(SoC)有更好的疗效及安全性(PFS：18.9个月vs 10.2个月)，并被NCCN指南推荐为优先(Preferred)选择的治疗方案。2018年，FLAURA研究的脑转移亚组、亚洲及中国队列的亚组数据均陆续公布。入组的556例患者中，128例患者存在脑转移(奥希替尼组61例，标准一代TKI治疗组67例)，其中41例患者脑转移病灶超过1处。两组的颅内ORR分别为66%和43%(P=0.014)，中位中枢神经系统PFS分别为未达到和13.9个月(P=0.014)，这说明奥希替尼针对颅内转移病灶也可以进行很好的控制[6]。 FLAURA研究的亚洲队列数据同样在今年公布并与全球数据基本一致。研究显示，奥希替尼组和标准一代TKI组的ORR分别为80%和75%，PFS分别为16.5个月和11.0个月，中位中枢神经系统PFS分别为未达到和13.8个月，奥希替尼组不管是≥3级不良反应发生率(40% vs 48%)，还是治疗终止的发生率(15% vs 21%)均低于标准一代EGFR-TKI治疗组，显示出了良好的安全性及有效性[7]；而在2018 WCLC上公布的中国患者的数据同样与亚洲及全球数据保持一致。在中国患者中，两组的PFS分别为17.8个月和9.8个月(P=0.007)。 与FLAURA研究几乎同时发表的另外一项研究则探索了奥希替尼的治疗剂量与疗效的关系。结果显示，80mg组和160mg组的ORR分别为67%和87%，PFS分别为22.1个月和19.3个月，这说明高剂量的奥希替尼并不会为患者带来进一步的生存获益[8]。 思考：奥希替尼为携带EGFR敏感突变的患者带来了一个安全且高效的治疗选择，不管是一线还是携带T790M突变的后线治疗均为标准方案，其良好的血脑屏障通透能力明显有别于其他TKI类药物。但是，患者接受奥希替尼治疗失败后，后续治疗如何选择？从2018年ESMO公布的数据来看，奥希替尼的耐药机制十分复杂，C797S突变和MET扩增是较为常见的机制，分别占15%和19%，即奥希替尼耐药不存在明显的优势机制，且多数耐药机制缺乏针对性的治疗手段，化疗有可能是最常见的选择。虽然奥希替尼一线治疗带来了令人振奋的PFS数据，但长期的OS数据是否能超越一代/二代续贯三代或超越NEJ009的52个月OS数据，令人期待。此外，尽管奥希替尼单药即具有良好的控制脑转移的能力，在此基础上是否有必要联合放疗则有待于进一步探索。 五、少见EGFR突变的治疗进展 19del和21L858R是最常见的突变类型，约占EGFR突变谱的85%-90%，少见突变约占10%-15%。由于采用ARMS法等检测手段只能发现特定的突变类型，因此，这一数据有可能被低估。2018年ASCO年会上公布的一项研究采用基因组测序(CGP)分析1233例非19del/21L858R突变[9]，结果发现，非19del/21L858R的 “罕见突变”占23%，因此既往所说的罕见突变有可能因检测方法的原因存在漏检。在这些罕见突变中，携带复合突变的患者是一类特殊的人群，目前数据十分有限。近期公布的一项大样本(n=16840，其中携带复合突变患者187例)数据显示[10]，复合突变约占整个EGFR突变谱的3.2%，携带19del+21L858R、19del/21L858R+非经典突变、两个非经典突变组成的复合突变、20插入/T790M+经典突变患者的PFS分别为18.2个月、10.1个月、11.1个月和1.4 个月。 思考：少见突变因其发生率较低，目前多数研究均为基于真实世界的研究，且由于少见突变的类型十分多样，当前的研究多数仅仅总结了“少见突变”这一人群的整体治疗效果而缺乏针对性的数据。 参考文献： [1] 2018 ASCO Abstract 9007 [2] 2018 ASCO Abstract 9006 [3] 2018 ASCO Abstract 9005 [4] Wu YL et al. Lancet Oncol. 2017;18(11):1454-1466 [5] Mok TS et al. J Clin Oncol. 2018;36(22):2244-2250 [6] Wu YL et al. J Clin Oncol. 2018;36(26):2702-2709 [7] Cho BC et al. J Thorac Oncol. 2019;14(1):99-106. [8] Ramalingam SS et al. J Clin Oncol. 2018;36(9):841-849 [9] 2018 ASCO Abstract 9040 [10] Han B et al. Cancer. 2018; 124:2399-2406 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） |
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