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晚期肿瘤，最怕遇到的事，是一开始就无药可用。还有一种情况是面临一堆选择，然而怎么选，选择的正确与否对疾病治疗至关重要，就怕一步错，步步错。 作为常见的EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患友，可用药物一箩筐，但不知道选哪个。可能对于只有一次选择机会的人来说，真可谓是个大难题！ 近日，阿斯利康的非小细胞肺癌三代靶向药物奥希替尼（Osimertinib，AZD9291，商品名：泰瑞沙®）被FDA授予了突破性疗法认定资格。获此殊荣的原因是它在一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌上强势“碾压”了当前的标准治疗方法，有可能成为肺癌一线治疗的新“霸主”。 ▲ 泰瑞沙®（Osimertinib） 奥希替尼我们还不算陌生，之前代号9291，三代靶向药物，不仅可以克服一代靶向药的耐药，而且有效率还很高，在二线领域，奥希替尼早就自带“万丈光芒”。在二线战场上“独孤求败”的奥希替尼，继续力争上游，在一线战场上发光发热。 这究竟是让我们陷入更困难的选择境地，还是给了一剂“解药”？ 用数据来说话！ 这个数据来自一项代号FLAURA的研究，这是一项III期随机、双盲临床试验，就是说数据的可靠性很高，一共有556名之前没有接受过任何系统治疗的EGFR突变阳性（19号外显子缺失和L858R突变）局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者参与了研究。这些患者是按1:1随机分为两组：奥希替尼治疗组（n=279，80mg/天，口服）和标准治疗组（n=227，吉非替尼250mg/天或厄洛替尼150mg/天，口服），这些患者每天就是口服药物，观察疗效。 研究者们想要看这些药物对于患者疾病的控制情况，患者总体生存时间，疾病控制时间以及肿瘤的缩小情况等（主要终点：无进展生存期（PFS），次要终点是总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和客观缓解率（ORR）等），从而知道奥希替尼是否真的能“超越”原来的一线用药。 疗效首先是疾病的控制指标——无进展生存期，标准治疗组中患者中位无进展生存期（PFS）为10.2个月（即一半的患者肿瘤无进展持续时间超过10.2个月），但是奥希替尼组达到了史无前例的 18.9个月， 奥希替尼组患者疾病进展的风险降低了54%，这意味着奥希替尼比原来的药物增加了长达8.7个月的肿瘤稳定时间。 ▲ 上图显示为两组患者无进展生存曲线图，不同颜色代表不同分组，生存曲线是一个逐渐下降的曲线，每下降一点，代表患者疾病进展（在总体生存的统计曲线中，每下降一点，则代表患者死亡），所以，曲线下降越慢，说明药物治疗效果越好，上图中橙色曲线明显下降更慢，所以橙色线奥希替尼组有明显疾病控制优势。 不仅如此，有脑转移的患者，接受奥希替尼治疗，患者无进展生存的获益也优于标准治疗（15.2个月 VS 9.6个月），这也再次证实了奥希替尼穿透血脑屏障的良好效果。 对于入组时未出现脑转移的患者，奥希替尼组患者的无进展生存期也有明显改善（19.1个月 VS 10.9个月）。而且初步统计也发现，奥希替尼治疗组患者出现中枢神经系统进展（包括原发疾病进展和新发病灶转移）的风险也更低。 至于最终评判指标-总生存期（OS）数据目前还不成熟。截止目前只有25%的患者达到了研究者设计的OS终点，剩余患者还需要进一步收集数据，才能对总生存期进行分析。但是根据初步观察，奥希替尼组患者是有总生存期获益的（HR=0.63；95%CI：0.45-0.88；P=0.0068）。 在肿瘤缩小情况方面，从客观缓解率（ORR）指标看，奥希替尼组患者为80%，标准治疗组为76%； 具体疗效如下表所示。 ▲ 注：N/A是指数据尚未出来。 其他治疗指标还有：中位缓解持续时间（DOR），奥希替尼组患者为17.2个月，即肿瘤缩小的患者中，一半的患者肿瘤缩小持续时间超过了17.2个月，而标准治疗组只有8.5个月，也就是说奥希替尼组是标准治疗组的2倍还多！ 中位总治疗时间，奥希替尼组为16.2个月（0.1-27.4个月），也是说一半的患者可以坚持服用奥希替尼超过16.2个月，而标准治疗组只有11.5个月（0-26.2个月）。 不良反应不良反应，奥希替尼也比吉非替尼或厄洛替尼小很多。 奥希替尼的不良反应与之前的研究相一致，≥3级不良反应(AE) 的发生率很低。值得一提的是，出现3级以上不良反应说明症状比较严重，日常生活应已经受到影响，患者需要住院治疗或者对症治疗，那么3级不良反应发生率低就意味着需要住院治疗或者对症治疗的机会就比较小。 在奥希替尼组中，最常见的 AE 是腹泻（58%）和皮肤干燥（32%），≥3级AE的患者有34%，13%因不良反应中止治疗。 而标准治疗组中，最常见的 AE 是腹泻（57%）和皮炎痤疮（48%），≥3级AE的患者有45%，18%的患者因不良反应中止治疗。 奥希替尼出现肝功能损伤的几率也要低于标准治疗组（奥希替尼 VS 标准治疗，AST升高：18% VS 59%， ALT升高：13% VS 53%）。 由于奥希替尼组更长的持续缓解时间，所以用药的持续时间接近标准组两倍，在这种情况下副作用控制的还这么好，着实难能可贵。 由此可以看出，奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC优点在于： 整体有效率更高； 药物耐受性更好； 控制原有中枢神经系统转移或预防新发转移效果更优； 数据似乎分分钟都在告诉我，这可能是一剂“解药”，一线治疗终于不用选来选去了，就选这个是最好的！那么，问题就来了，奥希替尼使用耐药后怎么办呢？先把好东西用上，还是好东西留在后头，哪个可以让疾病稳定控制更长时间呢？ 对这种情况我们简单分析一下： 如果一线用奥希替尼进行治疗，优点是：所有EGFR突变的情况我们都可以用，而且，治疗后无进展生存期长达18.9个月。但是缺点是，奥希替尼耐药后，就只能选择化疗或者基因检测看是否有其他基因突变靶点可以用靶向药物进行治疗，一般来说，二线的治疗可维持疾病不进展的时间在4~6个月左右，当然，如果发现有针对奥希替尼常见耐药位点特异性新型靶向药物，那这个时间是有可能延长的。但就目前而言，一线奥希替尼+各种二线的方案，算下来一般能维持22.9-24.9个月左右，大概2年。 如果是二线使用奥希替尼，优点是：一线标准治疗耐药后还有的选择，而且一线标准治疗的无进展生存期加上二线治疗的无进展生存期合起来为：10.2+10.1=20.3个月，比一线用奥希替尼还要长。但是缺点是，不是所有的人都这么幸运，只有50%左右的情况有这种机会，剩下的情况50%患者可能无法通过使用奥希替尼获益，就只能用化疗或者基因检测看是否有其他基因突变靶点可以用靶向药物进行治疗，这样可能疾病能够维持不进展的时间在4~6个月左右。如果是一线标准靶向+各种二线方案，可能获得的维持时间一半可能是20.3个月左右，不到两年，而还有一半可能只有14.2-16.2个月，连一年半都不到。 注：以上的时间只是根据以往的情况观察预估，并非代表个人的真实情况，我们也相信每个人的疾病情况不同，所以治疗的效果也会各部相同，而且这个时间是代表所有接受这种疗法的人中，有一半的人会超过这个疾病控制时间。 难题似乎终于被奥希替尼化解，但生存并不是简单的数字相加，同时一线奥希替尼用药也带来了更多新的未知问题，这些问题可能还需要更多的试验结果出来才能回答。 总之，在这次FLAURA试验中，奥希替尼凭借良好的生存优势和安全性继续战胜了一线标准治疗，“独领风骚”，接下来获得FDA批准可能也是水到渠成的事。 那么，既然奥希替尼一线对于所有EGFR突变阳性患者都可使用，接下来该选择哪个靶向药物我们还是需要多方考虑的。综合药物疗效、副作用，甚至花费等各种因素，你会如何选择呢？ |
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