汝之蜜糖，彼之砒霜：“好”脂肪或加重肠炎？ | 热心肠日报

今天是第2064期日报。

多不饱和脂肪酸或加重克罗恩病

Gastroenterology[IF:22.682]

① 添加多不饱和脂肪酸（PUFA）的西式饮食强力诱导了内质网应激，驱动了Xbp1−/−IEC 和Gpx4+/−IEC小鼠的小肠炎；② ω-3和ω-6 PUFA通过Toll样受体2（TLR2）激活小肠上皮细胞内质网感受器IRE1α，TLR2调控的IRE1α活性控制PUFA诱导的趋化因子产生与肠炎；③ 在活动期克罗恩病（CD）患者中，ω-3和ω-6 PUFA驱动小肠上皮细胞趋化因子的表达，血浆中呈现相应的炎症压力特征；④ CD患者中，PUFA摄入量与临床和生化疾病活性有关。

PUFA-induced metabolic enteritis as a fuel for Crohn's disease
01-11, doi: 10.1053/j.gastro.2022.01.004

【主编评语】克罗恩病（CD）与西式生活习惯有关。本文重点关注西式饮食中的PUFA与CD的相关性。研究结果显示，PUFA可能引发代谢性肠炎，进而加重CD。（@Bingbing）

Cell子刊：三级淋巴器官形成或导致克罗恩病？

Immunity[IF:31.745]

① 肿瘤坏死因子TNF-∆ARE小鼠3D成像，揭示三级淋巴器官（TLOs）在回肠引流集合淋巴管瓣膜（CLVs）处形成；② TLOs阻断肠道中免疫细胞和分子流出，成为淋巴渗漏和回流的部位；③ 其中调节性T细胞受肠道微生物刺激，在TLOs重新分布；④ 在TLOs形成早期中和TNF可恢复淋巴转运，慢性TLOs则形成抗性不可逆；⑤ TNF刺激淋巴管内皮细胞对振荡剪切应力的重编程反应，阻止相关基因诱导；⑥ CLVs丧失完整性导致免疫细胞运输中断、TLOs形成，或介导克罗恩病。

Ileitis-associated tertiary lymphoid organs arise at lymphatic valves and impede mesenteric lymph flow in response to tumor necrosis factor
2021-11-16, doi: 10.1016/j.immuni.2021.10.003

【主编评语】淋巴管炎和肠系膜三级淋巴器官（TLOs）的形成是克罗恩病的特征。Immunity近期发表的文章，利用TNF-∆ARE小鼠模型，通过活体成像+整装荧光，研究TLOs的生成及其对淋巴管炎进展的影响和潜在病理。（@solo）

自噬诱导claudin 2降解，从而增强肠道屏障

Autophagy[IF:16.016]

① 抑制网格蛋白介导的内吞，可减少自噬诱导的CLDN2降解及TJ屏障增强；② 饥饿诱导CLDN2与网格蛋白、衔接蛋白AP2（AP2A1及AP2M1）、LC3及溶酶体的互作增加，及AP2M1的表达及磷酸化上调；③ 抑制AP2M1的活化可减少CLDN2的降解，敲除AP2M1可减少CLDN2-LC3互作，以抑制自噬诱导的CLDN2降解；④ 在ATG7敲除细胞系中，CLDN2表达增加，TJ通透性增加，CLDN2-AP2M1-LC3互作减少；⑤ 敲除Atg7可增加小鼠结肠上皮细胞的CLDN2表达及对DSS诱导结肠炎的易感性。

AP2M1 mediates autophagy-induced CLDN2 (claudin 2) degradation through endocytosis and interaction with LC3 and reduces intestinal epithelial tight junction permeability
2021-12-29, doi: 10.1080/15548627.2021.2016233

【主编评语】肠道上皮紧密连接（TJ）提供了防止肠腔内抗原通过细胞间渗透的屏障。Claudin 2（CLDN2）是一种成孔蛋白，可能破坏TJ屏障，与IBD相关。先前的研究发现，饥饿诱导的自噬可通过降解CLDN2增强TJ屏障。来自Autophagy上发表的一项最新研究结果，发现饥饿诱导的自噬可通过促进CLDN2与网格蛋白、AP2M1及LC3的互作，以增强TJ屏障。敲除自噬相关蛋白7（ATG7）可增加小鼠结肠上皮细胞的CLDN2表达，并恶化DSS诱导的结肠炎。（@aluba）

Nature子刊：转谷氨酰胺酶3维持肠道屏障的稳定

Nature Communications[IF:14.919]

① TGM3是结肠中主要表达的转谷氨酰胺酶亚型，在结肠粘液中具有胞外的交联活性；② 缺失TGM3可改变粘液中的主要组分——MUC2的生化性质，从而导致后者的快速降解；③ 机制上，TGM3通过异肽键（isopeptide bonds）交联MUC2，抑制后者的降解；④ 缺失TGM3的小鼠对DSS诱导的结肠炎有着更高的易感性，更早地表现出体重降低及粪便隐血，疾病活动度评分升高更快，且存活率显著降低。

Transglutaminase 3 crosslinks the secreted gel-forming mucus component Mucin-2 and stabilizes the colonic mucus layer
01-11, doi: 10.1038/s41467-021-27743-1

【主编评语】Nature Communications上发表的一项最新研究，揭示了转谷氨酰胺酶3（TGM3）通过促进粘蛋白2（MUC2）的交联，以抑制后者的降解，从而稳定结肠粘液层的机制。缺失TGM3的小鼠对DSS诱导的结肠炎有更高的易感性。（@aluba）

国内团队：海带多糖调节小鼠的肠道屏障及菌群

Carbohydrate Polymers[IF:9.381]

① 合成两性海藻多糖羧酸盐（LZC）和磺酸盐（LZS）；② LZC和LZS干预可改善DSS诱导结肠炎小鼠的肠道菌群紊乱，调节菌群组成（恢复厚壁菌门/拟杆菌门比值），并增加菌群多样性；③ LZC和LZS可显著缓解DSS诱导的小鼠结肠组织损伤，其中LZS可更有效地减少炎症细胞浸润，而LZC可更有效地维持黏膜下层的正常形态；④ 另外，LZC和LZS可增加杯状细胞的数量及杯状细胞的粘蛋白表达，以改善肠道黏膜屏障的完整性，并可减少肠道纤维化。

Effects of laminarin zwitterionic carboxylate and sulfonate on the intestinal barrier function and gut microbiota
2021-11-17, doi: 10.1016/j.carbpol.2021.118898

【主编评语】汕头大学医学院第二附属医院的唐世杰团队及张万聪团队与国外研究者合作在Carbohydrate Polymers上发表的一项最新研究结果，发现海藻多糖——两性羧酸盐及两性磺酸盐可调节肠道菌群组成及多样性，并增加肠道屏障完整性，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。（@aluba）

HIF-1α稳定剂用于溃疡性结肠炎治疗的初步探索

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:8.171]

① 34名UC患者随机分为2组，23名每日口服120mg GB004，11名服用安慰剂，持续干预28天；② 患者对GB004的耐受性良好，GB004组及安慰剂组的不良事件发生率分别为39.1%及27.3%，恶心及味觉障碍是GB004组中最常见的不良事件，发生率分别为21.7%及13.0%；③ 未发生治疗相关严重不良事件及死亡事件；④ 第28天时，GB004组患者的临床应答率、临床缓解率、组织学缓解率、直肠出血缓解率、粘膜愈合率等多个终点指标均高于安慰剂组，虽然无统计学显著性。

Randomised clinical trial: a phase 1b study of GB004, an oral HIF-1α stabiliser, for treatment of ulcerative colitis
01-10, doi: 10.1111/apt.16753

【主编评语】缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是一种转录因子，在炎症肠道的上皮层起保护性作用。GB004是一种HIF-1α稳定剂。Alimentary Pharmacology and Therapeutics上发表的一项临床1b期试验结果，在34名溃疡性结肠炎（UC）患者中进行28天干预，发现GB004的耐受性良好，且表现出了一定的疗效。目前GB004的2期临床正在进行中。（@aluba）

IBD患者的肠道菌群失调和复发相关菌群

Computational and Structural Biotechnology Journal[IF:7.271]

① 对134名西班牙受试者和49名比利时受试者分别随访1年及6个月；② 相比于健康对照，CD患者比UC患者表现出更明显的菌群失调，CD患者的菌群的能量提取和丙酸盐产生策略不同；③ CD和UC的复发与肠道菌群的α-、β-多样性及失调评分无关；④ CD复发与肠道菌群物种水平和代谢途径的改变有关，包括参与丙酸盐产生通路的变化；⑤ 利用分类群特征可预测区分CD患者与非CD对照（AUC=0.938）、UC患者与健康对照（AUC=0.646）、CD的复发及缓解（AUC=0.769）。

Dysbiosis and relapse-related microbiome in inflammatory bowel disease: A shotgun metagenomic approach
2021-12-02, doi: 10.1016/j.csbj.2021.11.037

【主编评语】Computational and Structural Biotechnology Journal上发表的一项最新研究结果，对134名西班牙及49名比利时的受试者进行6个月-1年的随访，对比鉴定了溃疡性结肠炎（UC）患者、克罗恩病（CD）患者与健康对照的肠道菌群组成及功能的差异，并发现CD的复发与肠道菌群的物种水平变化及代谢途径变化相关。（@aluba）

桑树皮外泌体通过AhR/COPS8通路缓解小鼠结肠炎

EMBO Reports[IF:8.807]

① 桑树皮来源的外泌体样纳米颗粒（MBELN）可增加芳香烃受体（AhR）的表达，并激活AhR介导的通路，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎；② 机制上，MBELN来源的热休克蛋白——HSPA8可结合并激活肠道上皮细胞的AhR；③ HSPA8介导的AhR通路激活可诱导COPS8的表达，后者在AhR通路的下游发挥作用，并可诱导抗菌肽的产生；④ 肠道上皮细胞特异性敲除COPS8可增加小鼠对DSS诱导结肠炎的易感性，并改变小鼠的肠道菌群组成。

Exosome-like nanoparticles from Mulberry bark prevent DSS-induced colitis via the AhR/COPS8 pathway
01-07, doi: 10.15252/embr.202153365

【主编评语】EMBO Reports上发表的一项最新研究结果，发现桑树皮外泌体来源的热休克蛋白可通过激活芳香烃受体信号通路，诱导下游的XOPS8表达，以促进抗菌肽的产生，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。（@aluba）

α-亚麻酸的肠道菌群代谢产物可抑制小鼠及恒河猴的炎症

Mucosal Immunology[IF:7.313]

① 喂食亚麻籽油（富含α-亚麻酸）的SPF小鼠（而非无菌小鼠）的粪便及血清中，αHYA及αKetoA的含量增加；② 小鼠及恒河猴摄入αKetoA（而非αHYA）可通过PPAR-γ依赖性途径发挥抑炎作用，通过降低巨噬细胞的趋化因子分泌及NF-κB活化，以抑制皮肤相关淋巴组织的发育，从而抑制接触性超敏反应；③ 高脂饮食喂养小鼠摄入αKetoA可通过减少脂肪组织的巨噬细胞浸润，并促进巨噬细胞的M2极化，以抑制脂肪组织炎症及纤维化，从而改善糖耐量。

Intestinal microbe-dependent ω3 lipid metabolite αKetoA prevents inflammatory diseases in mice and cynomolgus macaques
01-10, doi: 10.1038/s41385-021-00477-5

【主编评语】Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现肠道菌群代谢α-亚麻酸产生的αKetoA可通过PPAR-γ依赖性途径，在小鼠及恒河猴中发挥抑炎作用。（@aluba）

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