走出误区：应用活性维生素D，要与钙剂组“CP”吗？

caimin133 2022-01-19

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*仅供医学专业人士阅读参考

骨质疏松症是最常见的骨骼疾病，是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。

在临床实践中，钙剂是防治骨质疏松症的重要选择。但是无论是患者还是临床医生，都可能存在这样的误区：吃钙片就能治疗骨质疏松症。事实上，钙剂仅是骨骼健康的营养补充剂，不能作为骨质疏松治疗药物，其单用治疗骨质疏松症作用有限[2]。

众所周知，维生素D有促进肠道钙吸收、降低跌倒风险的作用[3]，常常与钙剂联用作为骨质疏松症的基础治疗。那么，对于钙剂与维生素D来说，它们是无法割裂的治疗“CP”吗？

吃钙未必补钙：肠道钙吸收之“痛”

人体内钙的生物利用包括钙的摄入、吸收和排泄，钙代谢涉及肠、肾、骨骼及甲状腺等多个器官的调控。其中肠道钙吸收是钙吸收的重要途径，受到1,25（OH）₂D₃等多种激素的调节[3]。肠道中的钙离子通过跨细胞（主动运输）和细胞旁（被动运输）途径被肠上皮单层吸收进入血液[4]。值得注意的是，膳食钙摄入量决定了钙离子的转运途径。在膳食钙正常或较低的情况下，肠钙吸收以主动的跨细胞途径为主；在膳食钙摄入量较高的情况下，肠钙吸收则以被动的细胞旁途径为主[5]。

事实上，吃钙未必就等于补钙。一项系统研究纳入2015年3月以前发表的12篇18-60岁中国健康成人在典型中国膳食条件下的钙代谢研究，包括137例受试者的257条个体数据汇总得到的13条聚合数据，研究旨在探究中国成人惯性膳食钙摄入水平下的钙代谢特点[6]。研究系统评价显示，我国各研究平均每日膳食钙摄入量介于288-948mg之间，汇总的平均饮食钙摄入量为583mg/天，平均钙储留量仅为72mg/天[6]。

同时，随着年龄的增长，肠道钙吸收率（FCA）下降，尤其是在60岁以上的女性群体中[7]。这增加了骨质疏松和骨折风险，严重影响骨骼健康。

肠道钙的“搬运工”：活性维生素D

维生素D包括普通维生素D和活性维生素D，普通维生素D必须羟化为活性维生素D才可促进肠道钙的吸收。

通过与维生素D受体（VDR）的结合，活性维生素D进入细胞核，加快DNA转录mRNA，促进Ca²⁺转运相关蛋白（TRPV6、钙结合蛋白、PMCA1b等）的生物合成[8,9]。活性维生素D还刺激基底膜腺苷酸环化酶的活化，在PMCA1b和Ca²⁺-ATP酶作用下，经主动耗能Ca²⁺向血液转运[8]。活性维生素D与肠黏膜上皮细胞的VDR结合后，还直接作用于刷状缘，改变膜磷脂的结构与组成（增加磷脂酰胆碱和不饱和脂肪酸含量），从而增加钙的通透性[8]。

对于传统活性维生素D药物来说，除了通过上述机制发挥促进肠钙吸收作用，还进一步上调紧密连接蛋白-2/12/15的表达，从而促进钙的被动运输[10]。肠钙吸收的两种途径见图1：

图1 肠钙吸收的两种途径

与此不同的是，新型活性维生素D类似物艾地骨化醇利用微生物羟基化技术，在2β位引入3羟基丙酸，在血液及细胞层级中更稳定、与VDR结合更稳定，半衰期更长[11,12]；同时增加TRPV6和钙结合蛋白Calbindin-D_9k的十二指肠mRNA表达，更有效促进钙的主动运输，使FCA增高（图2）[13]。

图2 艾地骨化醇促进Ca²⁺转运相关蛋白表达

低钙饮食是我国居民的普遍特征，钙吸收以主动运输为主，艾地骨化醇可促进主动运输，从而提升FCA[13]。一项随机对照研究纳入40例绝经后骨质疏松症患者，随机分为四组，分别接受艾地骨化醇0.75μg/d、阿法骨化醇1μg/d、普通维生素D3 800IU/天、无药物对照，持续治疗4周，评估FCA[14]。结果表明，与对照组相比，治疗4周后，艾地骨化醇组的FCA值增加59.5%，阿法骨化醇组增加45.9%，而普通维生素D3组的FCA无显著增加（图3）[14]。

图3 艾地骨化醇治疗更显著提高骨质疏松症患者FCA

独当一面：

活性维生素D的抗骨质疏松之旅

钙剂和维生素D是临床防治骨质疏松症的常见“CP”。其中活性维生素D属于抗骨质疏松药物，那么，它能否独当一面，进行抗骨质疏松治疗、降低骨折风险呢？

答案是肯定的。中国和日本的Ⅲ期临床研究表明，对于骨质疏松症患者，无需补充钙剂，艾地骨化醇单药治疗显著增加骨密度（BMD），降低椎体和腕部骨折风险。

▌ 中国Ⅲ期临床研究[15]

纳入265例48~83岁的中国骨质疏松症患者，随机接受艾地骨化醇0.75μg/d+阿法骨化醇安慰剂或阿法骨化醇1μg/d+艾地骨化醇安慰剂，持续治疗12个月，探究低维生素D和低钙摄入的中国骨质疏松症患者服用艾地骨化醇对骨密度的影响。整个研究过程中，患者未补充维生素D3或钙剂。

研究表明，持续治疗12个月，与阿法骨化醇组相比，艾地骨化醇组的腰椎、全髋和股骨颈BMD分别增加了2.05%、1.33%和1.78%；阿法骨化醇的腰椎、全髋和股骨颈BMD几乎保持不变（图4）。两组不良事件的发生率无差异。

图4 与阿法骨化醇组相比，艾地骨化醇组的腰椎、全髋和股骨颈BMD显著增加

▌ 日本Ⅲ期临床研究[16]

研究纳入1,087例46~92岁骨质疏松症患者，随机给予艾地骨化醇0.75μg/d（n=543）或阿法骨化醇1μg/d（n=544）治疗36个月，主要终点为椎体骨折发生率，次要终点包括非椎体骨折等。研究表明，相比阿法骨化醇，艾地骨化醇的新椎体骨折发生风险降低26%（图5）；艾地骨化醇在早期具有腕部骨折抑制效果，36个月的骨折发生风险降低71％（图6）。

图5 相比阿法骨化醇，艾地骨化醇治疗组新椎体骨折发生风险显著降低

图6 相比阿法骨化醇，艾地骨化醇治疗组腕部骨折发生风险显著降低

总结：

肠道钙吸收是钙吸收的重要途径，包括主动运输和被动运输，同时受到1,25（OH）₂D₃等多种激素的调节。随着年龄的增长，FCA下降，增加了骨质疏松和骨折风险，严重影响骨骼健康。新型活性维生素D类似物艾地骨化醇通过增加TRPV6和钙结合蛋白Calbindin-D_9k的十二指肠mRNA表达，更有效促进钙的主动运输，提高FCA，无需联合钙剂，可有效增加BMD，降低椎体和非椎体骨折风险，成为抗骨质疏松治疗的理想选择。

参考文献

[1]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2017,10(5):413-443.

[2]朱汉民.药品评价,2012,09(007):21-27.

[3]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2018,11(1):1-19.

[4]中华预防医学会儿童健康分会.中国妇幼健康研究,2019,30(03):262-269.

[5]Christakos S,Lieben L,et al.Bonekey Rep,2014,3:496.

[6]Fang AP,et al.Asia Pac J Clin Nutr,2016,25(4):776-784.

[7]Chan EL,et al.Clin Endocrinol(Oxf).1992,36(4):375-381.

[8]王建枝,等.病理生理学（第九版）.人民卫生出版社.2018:67.

[9]Christakos S,et al.Bonekey Rep,2014,3:496.

[10]Diaz de Barboza G,et al.World J Gastroenterol,2015,21(23):7142-7154.

[11]Abe M.et al.Tokyo,Chugai Pharmaceuticals Co.,2010