EWSR1断裂相关肿瘤介绍

在有意无意之间 2022-01-20

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EWSR1基因全称是Ewing sarcoma breakpoint region 1，位于染色体22q12上，是在尤因肉瘤中首次被发现。能编码参与多种细胞机制的多功能蛋白，包括基因表达、减数分裂和有丝分裂、细胞信号传导、DNA修复和细胞老化。具有17个外显子编码序列，编码656个氨基酸，其中包括一个羧基端87个氨基酸RNA结合域（外显子11-13），参与蛋白质RNA结合、转录和RNA代谢。

早先发现，约85%的尤因肉瘤细胞遗传学具有t（11；22）（q24；q12）易位导致EWSR1-FLI1融合基因，该基因在尤因肉瘤的发生中发挥着重要的转录因子作用。尤因肉瘤还有其他的细胞遗传学异常，包括t（21；22）（q22；q12）易位导致EWSR1-ERG融合基因，t（7；22）（p22；q12）易位形成EWSR1-ETV1融合基因，t（17；22）（q21；q12）易位导致EWSR1-ETV4融合基因，t（2；22）（q35；q12）易位导致EWSR1-FEV融合基因，t（20；22）（q13；q12）易位导致EWSR1-NFATc2融合基因，t（6；22）（p21；q12）易位导致EWSR1-POU5F1融合基因，t（4；22）（q31；q12）易位导致EWSR1-SMARCA5融合基因，t（2；22）（q31；q12）易位导致EWSR1-SP3融合基因。罕见的有t（16；21）（p11；q22）易位导致FUS-ERG融合基因，t（2；16）（q35；p11）易位导致FUS-FEV融合基因。因此，采用RT-PCR技术或者FISH检测基因断裂的存在常有助于尤因肉瘤的诊断。2020版WHO骨与软组织分册，明确定义尤因肉瘤为显示FET-ETS家族转录因子融合基因的一种圆细胞肉瘤，并且将EWSR1与非ETS家族转录因子融合基因的圆细胞未分化肉瘤定义为EWSR1-非EFS融合型圆细胞肉瘤。FET家族基因包括EWSR1、FUS、TAF15，ETS转录因子家族包括FLI1、ERG、ETV1、ETV4、FEV。因此，根据新标准，上述列出的包括t（11；22）（q24；q12）易位导致EWSR1-FLI1融合基因，t（21；22）（q22；q12）易位导致EWSR1-ERG融合基因，t（7；22）（p22；q12）易位导致EWSR1-ETV1融合基因，t（17；22）（q21；q12）易位导致EWSR1-ETV4融合基因，t（2；22）（q35；q12）易位导致EWSR1-FEV融合基因，t（16；21）（p11；q22）易位导致FUS-ERG融合基因，t（2；16）（q35；p11）易位导致FUS-FEV融合基因等仍就诊断为尤因肉瘤，而包括t（20；22）（q13；q12）易位导致EWSR1-NFATc2融合基因，t（6；22）（p21；q12）易位导致EWSR1-POU5F1融合基因，t（4；22）（q31；q12）易位导致EWSR1-SMARCA5融合基因，t（2；22）（q31；q12）易位导致EWSR1-SP3融合基因等则诊断为EWSR1-非EFS融合型圆细胞肉瘤。

根据2020版WHO骨与软组织分册所统计的尤因肉瘤病例，最常见的细胞遗传学异常为t（11；22）（q24；q12）易位导致EWSR1-FLI1融合基因（见图1），约占90-95%；第2常见为t（21；22）（q22；q12）易位导致EWSR1-ERG融合基因，约占5-10%；其他融合形式约占<1%。

EWSR1基因断裂也可见于以下软组织肿瘤：

①软组织透明细胞肉瘤：约90%的肿瘤有t（12；22）（q13；q12）易位，导致EWSR1-ATF1融合基因，6%的肿瘤有t（2；22）（q32；q12）易位，导致EWSR1-CREB1融合基因。

②血管瘤样纤维组织细胞瘤:90%肿瘤表现为t（2；22）（q32；q12）易位，导致EWSR1-CREB1融合基因；少数肿瘤呈t（12；16）（q13；p11）易位，导致FUS-ATF1融合基因，或t（12；22）（q13；q12）易位，导致EWSR1-ATF1融合基因。目前尚未有证据表明这些不同融合基因与血管瘤样纤维组织细胞瘤的临床病理特征相关。

③骨外黏液样软骨肉瘤:至少90%的肿瘤具有t（9；22）（q22；q12）易位，导致EWSR1-NR4A3融合基因，少数肿瘤具有t（9；17）（q22；q11）易位，导致EWSR1-TAF15融合基因。

④促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤:该肿瘤特征性的改变是t（11；22）（p13；q12）易位，导致EWSR1-WT1融合基因。

⑤软组织肌上皮瘤/肌上皮癌/混合瘤:腮腺外肌上皮瘤中t（6；22）（p21；q12）易位导致EWSR1-POU5F1融合基因或t（1；22）（q23；q12）易位导致EWSR1-PBX1融合基因较常见。EWSR1-POU5F1融合基因多出现于青年的四肢深部软组织的肌上皮肿瘤，肿瘤由巢状分布的上皮样瘤细胞构成，瘤细胞胞质透亮。而具有EWSR1-PBX1融合基因的肌上皮肿瘤的瘤细胞较温和，常有肿瘤间质硬化。少数肌上皮肿瘤有t（19；22）（q13；q12）易位导致EWSR1-ZNF44融合基因。缺乏EWSR1基因重排的肌上皮肿瘤往往为良性，肿瘤位置表浅，组织学常有导管分化。一些有导管分化的良性肌上皮肿瘤（混合瘤）有PLAG1基因重排，提示软组织肌上皮肿瘤若具有真正腮腺样的形态特征，则与相应的腮腺肿瘤在细胞遗传学上有相关性。

⑥黏液样脂肪肉瘤:该肿瘤约95%出现t（12；16）（q13；p11）易位导致FUS-DDIT3融合基因，该融合基因是黏液样脂肪肉瘤的高敏感和特异性分子标志，而其他形态类似的肿瘤缺乏该融合基因。少数有t（12；22）（q13；q12）易位导致EWSR1-DDIT3融合基因。

⑦胃肠道恶性神经外胚层肿瘤:大多数具有EWSR1-ATF1或EWSR1-CREB1融合基因。

⑧EWSR1-SMAD3重排纤维母细胞性肿瘤:是一种新近认识到的具有局部侵袭性生长的良性肿瘤。治疗以手术为主，但由于其侵袭性生长行为而切除不净导致复发，手术后需要长期随访。该肿瘤具有EWSR1-SMAD3融合基因（见图2）。