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编者按：前列腺癌是威胁男性，尤其是老年男性健康的常见恶性实体肿瘤，其在欧美地区的发病率和死亡率常年位居男性恶性实体肿瘤的前3位。1971年人类首次分离得到了黄体生成素释放激素（LHRH），并于1977年荣获诺贝尔医学奖，为人工合成LHRH激动剂（LHRHa）、开创前列腺癌内分泌治疗药物去势新时代奠定了重要的理论基础。随着新型药物在前列腺癌领域的涌现，困扰前列腺癌专科医师和患者的已经不是“无药可治”，而是如何从基于临床研究获批的不同标准药物或标准方案中进行优化选择，尽可能使每一位晚期前列腺癌患者从有针对性的治疗药物或方案中最大化地获益，但无论如何，雄激素剥夺治疗（ADT）始终是贯穿前列腺癌全程治疗的基石，ADT-free方案在目前的前列腺癌治疗中是否可行？能否为患者带来生活质量的改善？本期《肿瘤瞭望》特邀北京大学人民医院泌尿外科主任徐涛教授，带您了解最新的研究进展，解读新时代下ADT治疗的地位及作用。
1941年，Huggins和Hodges发现手术切除双侧睾丸可延缓转移性前列腺癌的进展，首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性，奠定了前列腺癌雄激素剥夺治疗（ADT）的基础。无论是国外NCCN、AUA、EAU指南，还是国内CUA指南，均推荐ADT是激素敏感性前列腺癌（CSPC）和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）最主要的标准治疗方式，也是各种新型联合治疗方案的基础。随着近年来多种新型内分泌治疗药物的出现，在单纯ADT治疗基础上，联合使用这些新型药物取得了显著的临床获益，但ADT治疗仍为一切新型疗法的基础。但另一方面，由于ADT治疗的一些副作用，有学者开始思考能否仅用新型内分泌药物而不联用ADT的所谓“ADT-free”方案，以期在获得同样疗效的同时减少不良反应从而提高患者的生活质量，但学界鲜有相关结果报道。近期，在《European Journal of Cancer》（IF：9.162）上发表的一项研究（LACOG 0415研究），是首个在晚期CSPC患者中评估ADT-free方案的有效性和安全性的随机、开放探索性临床试验。
徐涛教授指出
ADT贯穿CSPC、CRPC等各个阶段前列腺癌治疗的地位从未动摇[1-4]。无论是化疗，还是近年出现的新型内分泌治疗等，均需建立在ADT基础之上；而前列腺癌新型药物在摒弃ADT的前提下，很难独自承担起前列腺癌的治疗作用。自十余年前第一代抗雄药物的临床应用，学界已尝试通过大剂量抗雄治疗来代替ADT，但随着多个大型临床研究结果的公布，基本否定了该种尝试，传统抗雄药物仅出现在前列腺癌特殊时期或桥接治疗的维持阶段。
LACOG 0415研究——CSPC患者仅使用新型内分泌治疗（不联合ADT）睾酮水平达标情况不甚理想[5]
LACOG 0415研究共纳入128例晚期CSPC患者，按1:1:1随机分为三组：LHRHa+阿比特龙（AAP）+泼尼松组（ADT+AAP）、阿帕他胺单药组（APA）和阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组（APA+AAP组），为期25周，主要终点为25周末PSA≤0.2 ng/ml的患者比例，次要终点还包括研究期间的睾酮水平、安全性和健康相关生活质量（HRQoL）等。
有效性结果显示，ADT+AAP组、APA+AAP组和AAP组25周时主要终点PSA≤0.2 ng/ml的患者比例分别为75.6%、79.5%和60%。所有患者中，仅3例出现PSA进展，均出现在APA组。
另一次要终点睾酮水平变化结果显示，睾酮水平达到去势水平（＜50 ng/dl）的患者比例分别为ADT+AAP组97.5%，APA+AAP组64%，APA组0%。APA单药治疗组患者的睾酮水平出现临床显著意义的上升，详见图1。
图1. 基线至25周末中位睾酮水平变化[5]
安全性数据显示，3组的不良事件发生率相似，分别为ADT+AAP组92.9%，APA+AAP组95.5%，AAP组92.9%，3~4级不良事件的发生率分别为31.0%、36.4%和21.4%，治疗相关不良事件的发生率分别为71.4%、81.8%和81.0%，而高血压、高血糖和潮热的发生率在ADT+AAP组（21%, 10%和 38%）和APA+AAP组（20%, 11%和30%）相似。在治疗期间，所有患者的前列腺癌患者生存质量测定量表（FACT-P）评分总体保持不变，且3个治疗组之间无显著差异，提示ADT-free治疗并未带来想象中的更少的不良事件及更高的生活质量改善。
本研究结果显示，APA单药治疗不仅睾酮水平无法抑制，且有3例患者在25周内出现PSA进展。这一结果与2020年ASCO-GU会议中报告的一项研究结果类似，在一项为期12个月的Ⅱ期探索性研究中，90例局部治疗后出现生化复发的前列腺癌患者，随机接受APA、LHRHa和APA+LHRHa治疗12个月，3组的至PSA进展时间分别为26个月、31个月和36个月，3组PSA最低值<0.2 ng/ml的患者比例分别为89%, 89%和97%，3组患者的HR-QoL亦无显著差异 [6]。
综合以上结果，APA单药治疗对睾酮控制不佳，对PSA的作用较联合ADT有较差的趋势，因此ADT始终是CSPC患者治疗方案中不可或缺的基石疗法。
徐涛教授对LACOG 0415研究结果提出了自己独到见解
- 本研究从设计层面具有划时代意义，是近一个世纪以来首次在晚期CSPC患者中进行ADT-free尝试的随机对照临床研究。
- 从结果来看，阿帕他胺作为单药治疗而言，PSA控制层面效果不理想，试验中的三例PSA进展均出现在阿帕他胺组；在睾酮抑制层面，阿帕他胺组患者出现了有临床意义的睾酮升高，反馈激活了患者睾酮水平，无法充分阻断前列腺癌患者睾酮水平。该结果提示ADT作为基础治疗不可或缺。
- 从安全性和患者生存质量来看，本研究提示三组在25周的观察期内组间无明显差异，联合ADT对前列腺癌生活质量的影响十分有限。
本研究的另一个ADT-free组APA+AAP与含ADT的ADT+AAP组在PSA的作用方面有相似的结果，但其睾酮达到去势水平的患者比例仅有64%，而联合ADT组这一比例则高达97.5%。而CSPC患者治疗中睾酮达到去势水平的重要性和生存获益早已得到广泛证实和认可，加拿大的一项大型回顾性队列研究显示，根治性放疗后接受LHRHa治疗，睾酮＜50 ng/dl与>50 ng/dl的前列腺癌患者5年无生化复发率分别为73%和58%（P<0.05）[7]。一项汇集27项临床研究的荟萃分析中显示，接受单纯去势治疗的患者5年生存率可达到24.7%[8]。
徐涛教授谈到
“No Androgen，No Prostate Cancer”的观念在前列腺癌领域深入人心。多个高质量研究均证实，无论是在CSPC阶段还是CRPC阶段，雄激素水平越高，预后越差；维持雄激素水平越低，预后越佳。而在前列腺癌的整体药物治疗过程中，无论是化疗还是新型内分泌治疗，ADT基于可阻断绝大部分雄激素的疗效作用而成为前列腺癌的基石治疗。
总结
尽管越来越多的新型内分泌治疗药物和联合治疗方案不断涌现，但无论是2004年的TAX 327研究，CSPC阶段的LATITUDE、STAMPEDE、TITAN、ARANOTE研究，还是近年来CRPC阶段的COU-AA-302、COU-AA-301、PREVAIL研究、AFFIRM研究，多西他赛、阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺或达罗他胺的联合治疗方案均需建立在联合ADT的基础上。ADT是贯穿前列腺癌整个治疗阶段的重要临床治疗方案，并应作为晚期或转移性激素敏感性前列腺癌患者的首选治疗。在多种不同新型内分泌治疗联合ADT方案中，需综合考虑患者体力状态、基础疾病、肿瘤负荷、肿瘤分子表型、药物的毒副反应等因素选择方案，做到精准个性化治疗，但无论选择何种新型药物的联合方案，ADT作为基石治疗目前仍无法取代。
参考文献：
[1]Prostate Cancer 2022 V2.0, NCCN.
[2]Lowrance WT, Breau RH, Chou R et al: Advanced Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline. J Urol 2021; 205: 14
[3]EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG Guidelines on Prostate Cancer, 2021 V4.
[4]中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南，2019版.
[5]Fcmab C , Fasa B , Ehca D , et al. A phase 2 randomized clinical trial of abiraterone plus ADT, apalutamide, or abiraterone and apalutamide in patients with advanced prostate cancer with non-castrate testosterone levels (LACOG 0415). 2021.
[6]Aggarwal R R , Alumkal J J , Szmulewitz R Z , et al. A randomized phase II study of apalutamide (APA), androgen deprivation therapy (ADT), or APA + ADT in patients (pts) with biochemically relapsed (BCR) prostate cancer (PC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(6_suppl):320-320.
[7]Pickles T , Hamm J , Morris W J , et al. Incomplete testosterone suppression with luteinizing hormone-releasing hormone agonists: does it happen and does it matter?[J]. Bju International, 2013, 110(11B).
[8]Seidenfeld J, Samson D J, Hasselblad V, et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Annals of internal medicine, 2000, 132(7): 566-577.
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