2021年WHO肺部肿瘤分类:2015年以来的新进展（五）

6  细支气管腺瘤及其鉴别诊断

6.1 定义和关键的组织学特征

细支气管腺瘤（BA）/有纤毛的黏液结节性乳头状肿瘤（CMPT）是2021 WHO分类中一种新的疾病实体，被认为是肺腺瘤的一种类型。BA/CMPT开始被描述为术语CMPT。最近，有人认为在具有再现细支气管分化的更广泛形态学谱系的病变中，CMPT代表着明显的黏液/乳头状形态，从而促使BA这一总称包含了具有经典形态学或CMPT的病变家族和那些缺乏明显黏液、乳头和纤毛特征的病变。BA/CMPT的定义性特征包括沿着温和的双层细支气管性上皮组成的肺泡实质的结节状增生，腔细胞周围含有连续的基底细胞层。在分化上，腔细胞能从那些类似近端气道到类似远端气道，前者含有大量有纤毛的和/或黏液细胞（图9A和B），后者含有立方形，TTF1阳性细胞为主，仅有少量或缺乏纤毛细胞和黏液细胞（图9C和D）。虽然近端型病变趋向乳头为主，远端型病变趋向完全扁平或仅局灶乳头。周围型和近端型BA/CMPT的区分仅仅被提议为有助于识别它们的形态学谱系，但这种区分对于诊断是不需要的，特别是考虑有些病变显示沿着近端-远端分化的谱系的混合性组织学特征。

BA/CMPT另一个常见的形态学特征是存在含有纤毛细胞的微乳头簇。另外，这些病变可能显示沿着肺泡壁呈局限性不连续扩散，非常类似于浸润性黏液腺癌（IMA）中见到的跳跃式病变。可见到中央瘢痕和弹力纤维的破坏。这些表现不应该考虑为恶性特征。

虽然BA/CMPT通常能在HE染色切片做出诊断，但免疫组化能有帮助，特别是在核芯针活检标本中。基底细胞标志物（p63/p40或CK5/6）因可突出连续的基底层存在而对诊断非常有帮助（图9E）。

6.2 分子特征

分子上，BA/CMPT显示高度独特的分子改变，特征为具有单一的驱动基因改变，最常见为BRAF V600E（图9F）。其他报道的改变包括非经典EGFR E19缺失、EGFR E20插入和KRAS、HRAS、ALK和AKT1等基因改变。这种分子改变的谱系在远端和近端BAs（后者对应于经典的CMPT）总体上是相似的，支持它们在疾病学上具有相关性。

图9 纤毛的黏液结节性乳头状瘤/细支气管腺瘤（CMPT/BA）：(a)近端型BA/CMPT显示乳头状结构和周围丰富的黏液。(b)肿瘤由纤毛细胞、黏液细胞和基底细胞混合组成。(c)远端型BA显示腺体（扁平）结构。(d)存在无黏液或纤毛的棒样温和的腔上皮细胞。(e)BA/CMPT持续显示p40阳性连续的基底细胞层。(f)大约40%病例采用突变特异性抗体检测具有BRAF(600E)突变。

6.3 临床特征

临床上，BA/CMPT表现为偶发病变，CT检查显示为周围肺结节，可为实性或磨玻璃，有些显示空腔。病变典型体积小，大多为0.5-1.5cm。患者为中到老年人，中位年龄72岁，无性别差异。到目前为止所有报道的BA/CMPT病人在手术切除后无疾病发生。

基于BA/CMPT的良性特征，该肿瘤的最重要的鉴别诊断考虑是腺癌。特别是对于近端型BA/CMPT，伴有明显的黏液特征和周围跳跃性病变，鉴别诊断包括IMA。CMPT/BA与腺癌特别是IMA在术中冰冻切片中鉴别的挑战在一些研究中被强调，因为在冰冻切片中纤毛和基底细胞的存在可轻微。

近端型BA/CMPT形态学上可能与腺/混合性乳头状瘤无法区分，前者位于肺泡实质，而后者位于支气管内。有人认为BA/CMPT与支气管乳头状瘤存在潜在的疾病学上相关性，但需要进一步研究。周围性BA/CMPT通过与支气管周围化生分散的结节而区分。

7 SMARCA4缺陷性未分化胸腔肿瘤

这种新增加到第5版的疾病实体是一种高级别恶性肿瘤，特征为未分化或横纹肌样表型和SMARCA4（也称为BRG1）缺陷，后者是BAF（SWI/SNF）染色质重构复合体的一个重要成员。该疾病以前被称为“SMARCA4缺陷性胸腔肉瘤”。然而，最近的分子证据提示其与吸烟相关的NSCLC有紧密的基因组相关性，大多数病例被越来越多的重新解释为去分化/未分化肺癌。这就导致了该疾病被重新命名并被置于“肺的其他上皮性肿瘤”类别下。有些人仍然认为少数病例中可存在替代的发病通路。而且，WHO分类将胸腔SMARCA4-UT确立为一种独立的疾病实体，由于独特的表型而不同于伴有SMARCA4缺陷的普通性NSCLC。

胸腔SMARCA4-UT常见于青到中年成人，男性好发，有重度吸烟史。肿瘤常表现为纵膈、肺门、肺和/或胸膜大的压迫性肿块，伴有转移。由于具有相似表型的肿瘤能发生于其他部位（如腹部）和转移到胸腔，结合临床是必须的。胸腔SMARCA4-UT是一种高度侵袭性肿瘤，总体中位生存时间为4-7个月。他们通常对细胞毒性化疗无反应。

组织学上，肿瘤细胞呈弥漫性实性，瘤细胞不同程度失粘附性，体积大，圆形到上皮样，空泡状染色质和明显核仁。细胞核相对一致，偶尔细胞显示轻度多形性。横纹肌样细胞可见，但不是诊断必需的。总体上形态学谱系类似于儿童恶性横纹肌样瘤中见到。肿瘤应该缺乏明确的上皮结构（如腺性或鳞状分化），除非罕见的复合性病例，邻近普通性NSCLC。SMARCA4（BRG1）失表达或重度减少。SMARCA2（BRM）染色在大多数病例丧失，许多病例表达CD34、SOX2和/或SALL4。常局灶/弱阳性表达CK和完全阴性，cludin-4阴性或仅局灶阳性（图10A和B）。

图10 胸腔SMARCA4缺陷性未分化肿瘤（SMARCA4-UT）：(a)胸腔SMARCA4-UT显示相对一致、不同程度粘附性、伴有明显核仁的上皮样细胞弥漫性增生。(b)免疫组化显示SMARCA4表达缺失。

该肿瘤虽然是由SMARCA4双等位失活驱动的，但如果SMARCA4免疫组化证实缺陷则不需要进行测序来进行诊断。近44%病例显示KRAS、STK11和/或EKAP1等突变，这些基因是吸烟相关NSCLC的常见驱动因子。大多数肿瘤也有基因组吸烟突变标签和高肿瘤突变负荷，类似于NSCLC。然而，胸腔SMARCA4-UT转录谱虽不同于SMARCA4缺陷的普通性NSCLC，但与恶性横纹肌样瘤相似。

大约5%普通性NSCLC是MSARCA4缺陷，然而，胸腔SMARCA4-UT被认为是一种独特的疾病实体，不同于SMARCA4缺陷性NSCLC，因为其有明显的组织学、免疫组化、临床和预后差异。不像普通性NSCLC，SMARCA4-UT缺乏上皮结构（如腺体）和弥漫性强CK表达。辅助性标志物谱（SMARCA2、claudin-4、CD34、SALL4和SOX2）也能有助于区分，尽管这些标志物没有一个是完全敏感性或特异性。重要的是，常规SMARCA4染色在普通性NSCLC中并不推荐，但仅在怀疑为SMARCA4-UT时才进行SMARCA4免疫组化染色。

8 其他肿瘤

8.1 玻璃变透明细胞癌

在这版分类中，玻璃变透明细胞癌被增加到涎腺型肿瘤的组别中。该肿瘤尽管罕见，但在气道内已被充分描述，足以列入。这些肿瘤有EWSR1-ATF1基因融合，虽然头颈部肿瘤WHO分类将该名称改变为仅有透明细胞癌，但这本书仍维持了“玻璃变透明细胞癌”这个术语，是因为保持这种肿瘤与具有透明细胞形态的NSCLCs之间的区分很重要。

8.2 黑色素瘤和脑膜瘤

在2015版WHO分类中，创建了一个名为“异位来源的肿瘤”的组别，以包括更常见于其他部位的肿瘤，但偶尔会作为原发性肺肿瘤出现，可能来自于异位组织巢。这些是黑色素瘤、胸腺瘤和脑膜瘤。在肺活检内任何分类为上述肿瘤中的一个在做出原发性肺肿瘤前都需要密切结合临床排除其他常见部位的隐匿原发灶，即使是在良性形态的细胞学标本中（如良性转移性脑膜瘤），但罕见的原发病例已有充分描述。在2021 WHO分类中，该分类仍然保留，尽管胸腺瘤在独立的章节中被讨论。而且，对于黑色素瘤，最近资料提示即使没有其他部位识别的原发灶，但标榜的肺黑色素瘤仍然具有阳光损伤的突变标签特征。这个提示它们或许转移自消退性原发性皮肤肿瘤，虽然并不能完全排除有些黑色素瘤可起源于肺气道的可能性。

8.3 炎性肌纤维母细胞性肿瘤

虽然表1概括了10种肺特异性间叶性肿瘤，但有最多遗传学进展的间叶性肿瘤是炎性肌纤维母细胞性肿瘤（IMT）置于“胸腔间叶性肿瘤”章节内。与肺外部位相反，高比例的肺IMTs证实存在融合。ALK最常见，它们大多数能采用D5F3或5A4抗体的免疫组化检出。如果ALK免疫组化阴性，需要进一步进行免疫组化（ROS1或pan-NTRK抗体）和另外的分子方法（如FISH、多重RNA测序或NanoString方法）可能有助于检测几乎所有肺IMTs的融合。

虽然在大多数肿瘤的形态学定义上有相对少的变化，但这篇综述强调了在固有的细节特别与分子进展上有明显的增加。这些数据是确定未来工作方向的模板，可能在准确性、可重复性和与病人管理的相关性改进分类。如1）手术切除的腺癌提议IASLC分级系统的验证，以及手术切除的鳞状细胞癌和小活检标本NSCLC分级的开发；2）神经内分泌肿瘤分类的精细化，具有高核分裂象或增殖率的非典型类癌的进一步研究；3）加大理解SCLC和LCNEC形态学和遗传学谱系的临床意义；4）诊断性分子检测对较多肿瘤类型作用的扩展。

 原文出处 

Nicholson AG, Tsao MS, Beasley MB, et al. The 2021 WHO classification of lung tumors: Impact of advances since 2015. J Thorac Oncol, 2021,S1556-0862(21)03316-5.