综述｜多重耐药细菌感染的新治疗选择（2021）

摘要

      抗菌素耐药性(AMR)仍然是全球关注的首要公共卫生问题之一。控制AMR最重要的策略之一是正确和适当地使用抗生素，包括那些可用于治疗AMR病原体的抗生素。在本文中，在简要回顾了最重要和临床相关的多重耐药细菌及其主要耐药机制之后，我们描述了新出现的耐多药革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌的抗菌药选择，包括最近上市的药物，刚刚批准或正在评估的药物，并重新发现了由于其抗菌谱而重新获得重要性的旧抗生素。具体地说，我们综述的革兰氏阳性球菌的新选择包括头孢洛林、头孢吡普、泰地唑胺、达巴万星和磷霉素。革兰氏阴性杆菌的新的治疗方案包括头孢洛扎-他唑巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-雷巴坦、氨曲南-阿维巴坦、米诺环素、磷霉素、依拉环素、 普拉唑米星和头孢地尔。一个令人兴奋的场景今天开始了，期待已久的新分子越来越多地可用于治疗AMR细菌。对作用机制和耐药性模式的了解使医生能够越来越多地推动抗菌治疗朝着精准医学的方向发展。严格遵守抗菌素管理实践将使我们能够为我们的未来保存新型的抗菌剂。

1、介绍

      抗菌素耐药性仍然是全球最关注的公共卫生问题之一，在新冠肺炎大流行之后也将如此。控制AMR最重要的策略之一是正确和适当地使用抗生素，包括那些可用于治疗AMR病原体的抗生素。在本文中，在简要回顾了最重要和临床相关的多重耐药(MDR)细菌及其主要耐药机制之后，我们描述了针对MDR阳性球菌和革兰氏阴性杆菌的新出现的抗菌药选择，包括最近上市的药物、刚刚批准或正在评估的药物，并重新发现了由于其抗菌谱而重新获得重要性的旧抗生素。

2、临床相关多重耐药菌及其主要耐药机制/决定因素

      对多种抗生素的耐药性目前影响革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，理论上可能涉及所有抗菌剂。为了应对抗菌素耐药性蔓延的全球现象--这是最重要和最令人担忧的公共卫生问题之一--人们正在做出巨大努力，开发较新的抗菌剂，并恢复较老的、较少使用的药物，这些药物在体外对难以治疗的微生物保持或恢复了效力 。表1简要概述了临床上常见的多重耐药/广泛耐药微生物、主要耐药机制和当前/新出现的抗菌药选择。

      在讨论“多药耐药”生物(MDRO)时，我们目前指的是一种标准化且被广泛接受的分类，将临床相关细菌分为多药耐药(MDR)、广泛耐药(XDR)和全耐药(PDR)。这一分类可应用于一系列临床或实验微生物学实验室的细菌分离株的药敏试验结果，并为临床实践和临床研究提供了一个共同点。在这个分类中，MDR被定义为对至少三类或更多类抗生素的不敏感性(或中等耐药性)；这一结果显然必须通过体外药敏试验获得。XDR的定义是除两种或两种以下抗生素类外，至少对其它药物不敏感(即分离出的细菌只对一种或两种抗生素敏感)。相比之下，PDR被定义为对所有抗生素类别中的所有药物缺乏敏感性，这些药物在特定的环境下测试或可用。需要强调的是，当使用这些特定生物体或微生物组的抗药性定义时，不应考虑细菌表现出内在抗药性或大规模获得性抗药性的抗菌剂。另一方面，新抗生素的出现必然改变先前的定义，并经常导致将XDR或PDR分别重新归类为MDR或XDR。

      在革兰氏阳性菌中，常见的耐多药耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐氨苄西林或万古霉素的肠球菌(ARE/VRE)和青霉素耐药肺炎链球菌(PRP)。难治的革兰氏阴性菌包括产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的细菌和耐碳青霉烯类的革兰氏阴性菌(主要是肠杆菌、假单胞菌、鲍曼不动杆菌)。最常见的耐多药/耐药革兰阴性杆菌包括肠杆菌属、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。不太常见但仍与临床相关的有嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克氏菌和木糖嗜铬杆菌。这三种细菌是新出现的医院内病原体，与免疫功能严重受损的患者(如囊性纤维化、癌症、HIV或中性粒细胞减少症患者)以及ICU患者的机会性感染有关，在ICU患者中，机械通气、中心静脉导管或其他类型的留置导管和广谱抗生素的使用很常见。这些细菌具有定植能力，形成生物膜和湿润的表面，包括医疗器械，并对大多数广谱抗生素表现出内在的耐药性，包括碳青霉烯类、氨基糖苷和多粘菌素B。

      上述大多数耐药革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌被定义为“ESKAPE”组(屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌等)的一部分。

      最成功的耐药革兰阳性球菌是金黄色葡萄球菌。它能对几乎所有用于治疗革兰氏阳性菌的分子产生耐药性，尽管在一定程度上是不同的。由于产生β-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌通常对青霉素耐药，由于PBP2转肽酶结合位点突变(产生PBP2a)，对甲氧西林耐药。作为万古霉素中介菌株(VISA)，由于多重突变导致细胞壁增厚、交联不良，或真正的万古霉素耐药菌株(VRSA)在肽聚糖内由 D-Ala-D-乳酸盐替代了通过vanA或vanB介导的D-Ala-D-Ala结合位点，从而对万古霉素不敏感。最近，金黄色葡萄球菌被发现由于细胞膜成分的改变，改变了它的电荷，从而改变了它与带正电的脂肽分子的结合倾向，以及增厚的细胞壁(就像VISA菌株中常见的那样)，因此可能会产生达托霉素抗药性。除了对细胞壁活性物质的抵抗，金黄色葡萄球菌的特征可能是对多种其他抗菌素类具有不同程度的耐药性，包括克林霉素(核糖体结合位点甲基化)、利奈唑胺(23S rRNA核糖体结合位点突变或cfr外排泵表达)、利福平(RNA聚合酶结合位点多个位点突变之一)、或多西环素(外排泵或核糖体保护蛋白的表达)。在金黄色葡萄球菌中，甲氧西林耐药的存在意味着多药耐药，而与其他抗生素类的耐药性无关。

      在肠球菌中，耐药主要影响三类药物:青霉素/氨苄青霉素、高浓度庆大霉素和万古霉素。青霉素/氨苄青霉素耐药性主要源于转肽酶结合位点的结合亲和性降低或PBP5过表达，较少来自β-内酰胺酶的表达，因此β-内酰胺酶抑制剂治疗在很大程度上不受影响。万古霉素耐药，更常见于屎肠球菌，来源于 D-Ala-D-乳酸(由于vanorvanboperon)或 D-Ala-D-丝氨酸(由于vanc、vanE或vangoperon)取代D-Ala-D-Ala结合位点。虽然对庆大霉素的内在抗性来自细胞壁通透性降低或氨基糖苷修饰酶的低水平表达，但对庆大霉素的高水平抗性是常见的，是氨基糖苷修饰酶高水平表达的结果。这些MDR/XDR肠球菌通常保持对利奈唑胺的敏感性，然而，这种敏感性也可以通过23S rRNA核糖体结合位点突变或cfr 质粒介导的甲基化酶的表达来减弱。

      耐多药链球菌也在出现，尽管没有达到其他致病性革兰氏阳性球菌的程度。在肺炎链球菌中有90多种荚膜血清型，不仅毒力不同，而且耐药性的流行程度和程度也不同。肺炎球菌感染或定植中最常见的血清型也常常是多药耐药。最常见的耐药机制包括影响青霉素、氨苄青霉素和阿莫西林(I或R)的可转移遗传元件/质粒引起的PBP改变；由质粒编码的核糖体甲基化酶，如ermB，导致对大环内酯类和林可酰胺产生高水平耐药性；通过质粒转移的外排泵获得(例如，mef)，导致对大环内酯类和氟喹诺酮类药物的高水平耐药性；旋转酶/拓扑异构酶IV染色体突变，降低对左氧氟沙星和莫西沙星的敏感性。例如，在意大利，目前肺炎链球菌耐药的流行，耐青霉素为10-15%，头孢曲松为6-11%，大环内酯类为25-35%。青霉素和头孢菌素耐药也出现在绿色链球菌中，这些链球菌对达托霉素的体内治疗也能迅速产生耐药性。

      革兰氏阴性杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制是产生β-内酰胺酶(Blac)，这是一种水解β-内酰胺环的酶。Blac的Ambler分类将这些酶分为四个主要家族(A-D)。Ambler A类Blac包括肠杆菌属中存在的酶，如TEM和SHV-能被克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦超广谱β-内酰胺酶和肺炎克雷伯菌青霉烯酶(KPC和GES)灭活。耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌不仅包括产碳青霉烯酶的肠杆菌属(CRE)，也包括假单胞菌属和不动杆菌属。根据美国疾病控制和预防中心(US Centers For Disease Control And Prevention)的说法，这种细菌目前是“噩梦细菌”，是对人类健康持续构成的最大威胁之一。在急诊医院和长期护理机构中，这些微生物越来越被认为是疾病的原因。CREs和其他碳青霉烯耐药杆菌的一个典型特征是它们与不良的临床结果有关，短期致死率为40-50%。B类Blac包括金属β内酰胺酶(MBLs)，如新德里MBL(NDM)、Verona整合素编码MBL(VIM)和亚胺培南酶(IMP)。目前，这些Blac可以用非常有限的抗菌剂来对抗。C类包括AmpC Blac组，它可以由染色体或质粒基因编码，因此可以对抗菌剂产生不同程度的抗药性。Ambler D类Blac主要包括苯唑西林酶(OXA)，如OXA-48，它具有广泛的抑制作用，包括碳青霉烯类，是肠杆菌属常见的耐药机制，以及OXA-23和OXA-51样酶，在鲍曼不动杆菌中发现最多。需要对每个MDR/XDR病原体中存在的耐药机制进行精确的了解，以了解当前药物的局限性，并将其用于新出现的治疗方案。例如，新一代β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦可以结合和抑制KPC、C类和OXA-48，但不能抑制MBLs。法硼巴坦和雷巴坦仅能有效抑制KPC和C类，但不能抑制OXA-48，并且对MBLs无活性。

      如上所述，对AMR机制的认识以及新型药物的开发正在转化为一个具有挑战性和令人兴奋的场景，即精准药物应用于细菌感染治疗。在这篇综述中，我们强调了用于耐多药感染的新兴抗生素最重要的特点，包括新的药物以及旧的、使用较少的和最近复出的药物。在图1中，我们显示了所考虑的药物的化学结构。

      我们的综述是基于PubMed、Embase、Scopus和谷歌Scholar从成立到2021年3月31日的全面文献检索。

3.针对耐多药革兰氏阳性球菌的新抗菌药物选择

3.1.头孢吡普（ceftobiprole）

      头孢吡普是第五代头孢菌素，被批准用于治疗医院获得性细菌性肺炎(HABP)，不包括呼吸机相关细菌性肺炎(VABP)和社区获得性肺炎(CAP)。头孢吡普通过与重要的青霉素结合蛋白结合并抑制其转肽酶活性发挥抗菌活性，而转肽酶活性是细菌细胞壁合成所必需的。这些药物包括PBP2a，使头孢吡普成为唯一对MRSA有活性的β-内酰胺(与头孢洛林一起)。静脉给药后，它迅速转化为活性代谢物头孢吡普。

      头孢吡普具有广泛的活性，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和青霉素耐药肺炎球菌以及程度较轻的粪肠球菌。与头孢吡肟类似，头孢吡普对一些耐多药的革兰氏阴性杆菌也有活性，包括产AmpC酶的大肠杆菌、铜绿假单胞菌，但不包括产超广谱β-内酰胺酶菌株。

      头孢吡普主要通过肾小球过滤从肾脏排出，与共同给药的药物相互作用的倾向最小。建议剂量为500mg，每8小时静脉输注2h，根据肾功能调整剂量。值得注意的是，已经观察到这种药物很少扩散到肠腔，这可能是其选择艰难梭状芽胞杆菌的倾向较低的原因。

      在HABP患者第三期临床试验中,头孢吡普单一疗法是有效的结合头孢他啶和利奈唑胺在临床和微生物治疗和一系列子群的头孢他啶/利奈唑胺 HABP患者,但不包括VABP。头孢吡普和头孢他啶/利奈唑胺同样耐受性良好。根据目前的证据，头孢吡普是HABP(不包括VABP)患者的经验治疗的一种有效且耐受性良好的选择。

      Campanile等人研究了头孢吡普的体外敏感性及其与其他抗菌剂联合使用对46种革兰氏阳性病原体的潜在协同活性，这些病原体对几种药物表现出耐药性或敏感性降低。采用梯度交叉法评估头孢吡普与达托霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、利福平和哌拉西林/他唑巴坦的协同作用。头孢吡普加达托霉素对所有菌株具有协同作用。头孢吡普加利奈唑胺对4株不同菌株(MRSA/VSSA，表皮葡萄球菌，屎肠球菌和粪肠球菌)有协同作用。头孢吡普加左氧氟沙星仅对肠球菌有协同作用。综上所述，头孢吡普表现出了强大的体外抗菌活性，并与达托霉素对一系列革兰氏阳性菌株具有良好的协同作用，尽管它们的抗生素耐药表型。因此，单独或联合使用头孢吡普可能为治疗耐药革兰氏阳性菌引起的感染提供一种有前途的替代疗法。

3.2.头孢洛林（ceftaroline）

      头孢洛林是另一种第五代头孢菌素，被批准用于治疗CAP和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSIs)。它最近获得了治疗金黄色菌血症(SAB)相关的ABSSSIs的批准。头孢洛林已经显示出治疗耐甲氧西林SAB的有效性，包括单独使用或与其他药物联合使用时，对最低抑菌浓度高于常规治疗的菌株。在多项研究中，头孢洛林表现出迅速的血流消除，甚至在难治性MRSA SAB或感染性心内膜炎的情况下也是如此。

      对多耐的革兰氏阳性菌，包括MRSA、VRSA以及呼吸道病原体，如肺炎链球菌(包括多重耐药菌株)、流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌有一定的抗菌活性。与其他广谱头孢菌素一样，头孢洛林对广泛耐药的革兰氏阴性杆菌没有活性，对大多数非发酵革兰氏阴性杆菌(例如，铜绿假单胞菌、不动杆菌属)以及许多厌氧菌的活性有限。

      建议cSSTI和CAP的疗程分别为5-14天和5-7天，肾功能正常的成人标准剂量为600 mg，每12小时静脉滴注1次，病情较重的患者或SAB患者也可使用较大剂量的600mg，每8小时静脉滴注一次，疗程为5-14天，CAP为5-7天，肾功能正常的成人标准剂量为600mg，每12小时静脉滴注1次。肌酐清除率<50ml/min的成人应减少头孢洛林用量。肌酐清除率在30-50之间时，推荐剂量为每12小时400mg；肌酐清除率在15-30ml/min之间时，推荐剂量为每12小时300mg；肌酐清除率低于15ml/min时，推荐剂量为每12小时200mg。

      在临床试验中接受治疗的大约3,242名患者中，大于3%报告的最常见的不良反应有腹泻、头痛、恶心、瘙痒，一般为轻度或中度。还可观察到艰难梭菌(腹泻)相关的症状。此外，头孢洛林还降低了致癫痫的阈值。

      在第三阶段，多中心、随机和双盲研究，Corey等人以比较的方式评价头孢洛林的安全性和有效性。观察到头孢洛林(600mg/12h)与万古霉素+氨曲南(1g/12h)相比，在复杂的皮肤和皮肤结构感染中获得了令人满意的临床治愈率。

3.3达巴万星（dalbavancin）

      达巴万星是一种脂糖肽，在美国和欧洲被批准用于治疗革兰氏阳性菌引起的脓肿。像其家族的其他成员(telavancin和oritavancin，尚未被广泛批准)一样，达巴万星是一种含有结构修饰的糖肽类类似物，具有新的和改进的药代动力学和药效学特征。脂糖肽通过阻断细胞壁合成并结合到五肽肽聚糖前体的D-Ala-D-Ala末端起作用；此外，由于它们的亲脂侧链，它们以高亲和力锚定在细胞壁上。而且，外侧亲脂链的加入使达巴万星具有独特的药代动力学特征，具有很长的半衰期(>10天)。

      达巴万星对敏感和耐多药的革兰氏阳性细菌(包括MRSA、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌和VRE)具有体外活性，但具有vanA表型的细菌除外。

      它可以通过两种方式给药：一种是单次静脉注射1500mg，持续30分钟，另一种是双剂方案，最初1000mg静脉注射超过30分钟，一周后改为500mg。只有严重肾功能不全(CrCl<30mL/min)的患者才需要调整剂量。当每周给药至第8周时，它显示出很高的骨穿透性和良好的安全性。

      达巴万星独特的药代动力学特性允许每周给药一到两次来治疗多药耐药感染，从而避免住院或减少住院时间和总体成本，并降低其他日常使用的抗生素(如达托霉素)所需的长期留置静脉导管的所有风险。达巴万星似乎特别适合门诊治疗。Bouza等人报道，在治疗ABSSSIs、骨髓炎、假体关节感染和导管相关菌血症时，达巴万星的总体临床成功率为84.1%，每个患者的平均费用降低了3064欧元。

      在最近一项包括7项随机对照试验和2665名患者的荟萃分析中，Y.Wang等人研究结果显示，在治疗慢性革兰氏阳性感染方面，达巴万星与其他抗生素的疗效和安全性相当，双剂方案在治疗ABSSSIs方面显示出比单剂方案更好的安全性。具体地说，达巴万星在导管相关性血流感染(CRBSI)和骨髓炎中的临床反应较好，但在不良事件方面，达巴万星与其他治疗方法之间没有显著差异。

3.4 泰地唑胺（tedizolid）

      磷酸泰地唑胺是一种较新的恶唑烷酮类前体，可通过内源性磷酸酶迅速转化为具有微生物活性的对应物泰地唑胺。与利奈唑胺类似，它抑制细菌蛋白质合成，结合细菌核糖体50S亚基的23S-rRNA。此外，泰地唑胺克服了对利奈唑胺耐药的最重要机制，即23S rRNA亚基被酶促甲基化。

      泰地唑胺主要对革兰氏阳性菌有效，如肠球菌(包括万古霉素耐药株)、葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)和链球菌。它对这些细菌的体外活性是利奈唑胺的4-8倍，这意味着它可以在较低的剂量下使用。泰地唑胺可用于治疗由革兰氏阳性菌引起的ABSSSIs，即使对糖肽、达托霉素和利奈唑胺耐药。它可以口服或静脉注射同样的剂量(每天一次200mg)，因为它的口服生物利用度几乎完全。最能描述泰地唑胺疗效的药效学参数是AUC/MIC。

      在随机、双盲、第3阶段的 ESTABLISH-2试验中，发现泰地唑胺(200mg，每日1次，共6天)治疗ABSSSIs的疗效不逊于利奈唑胺(600毫克，每日2次，共10天)，且耐受性相似，但胃肠道不良反应和骨髓抑制的发生率低于利奈唑胺。

3.5. 磷霉素二钠（fosfomycin disodium）

      磷霉素二钠是一种旧细胞壁活性剂的新剂型。它具有非常简单的结构和低分子量，有利于渗透到细菌细胞壁。进入是通过α-甘油-磷酸和葡萄糖-6-磷酸的转运系统实现的，这是细菌新陈代谢的关键元素；这解释了为什么对磷霉素耐药的菌株的适应度和毒力通常会降低。磷霉素抑制肽聚糖合成的早期步骤，阻断N-乙酰壁氨酸的形成，从而与β-内酰胺类药物起直接协同作用。磷霉素在细菌生长的对数阶段具有活性，对包括革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌和粪肠球菌))和革兰氏阴性菌(例如大肠杆菌和克雷伯氏菌）在内的多种病原菌都有杀菌作用。重要的是，磷霉素的活性已被证明对约80%的CRE，特别是产生KPC的肺炎克雷伯菌，包括部分耐粘菌素菌株。鉴于磷霉素的作用机制和肾脏安全性，磷霉素与氨基糖苷类药物的协同作用是一种很好的选择。

      磷霉素二钠每6h静脉给药4g，血药浓度较高。它能充分渗透到各种组织，包括肺、中枢神经系统和骨骼。然而，当作为单一疗法使用时，观察到对磷霉素的耐药性迅速产生。耐药机制包括抗生素在细胞内的转运减少、靶标的改变以及金属酶和激酶的直接失活。这些特性强烈支持磷霉素始终需要与其他抗菌药联合使用的必要性，这些抗菌药包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、达托霉素以及头孢洛林、头孢吡普和头孢他啶-阿维巴坦等较新的药物。磷霉素是一种耐受性良好的药物，最常见的不良反应是恶心、呕吐、腹泻和皮疹。然而，长时间服用大剂量磷霉素二钠与显著的钠和水潴留有关，这在并发失代偿性心力衰竭、肾功能衰竭或肝硬化的患者中可能很难处理。在大剂量磷霉素给药期间，电解质紊乱也很常见。

4.耐多药革兰氏阴性杆菌新出现的抗菌药选择

4.1.头孢洛扎-他唑巴坦（ceftolozane-tazobactam）

      头孢洛扎-他唑巴坦是一种新型头孢菌素与已有的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂的组合，被批准用于治疗 cIAI(与甲硝唑联合)和慢性尿路感染，包括肾盂肾炎。

      与头孢他啶-阿维巴坦相比，它具有相似的抗菌活性，但有一些重要的区别。头孢洛扎因其对铜绿假单胞菌PBP1b、PBP1c和PBP3具有高亲和力，对AmpC酶β-内酰胺酶也有较高的稳定性，其活性受铜绿假单胞菌外排泵表达或外膜蛋白OprD INP缺失的影响较小。他唑巴坦是一种已被证实的β-内酰胺酶抑制剂，在高浓度下仅对某些AmblerA类β-内酰胺酶(TEM、SHV、CTX-M)有抑制作用，对KPC、B类(金属β-内酰胺酶)、D类(OXA-48)和C类酶无抑制作用。因此，它对包括MDR铜绿假单胞菌和产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科在内的革兰氏阴性细菌具有活性，而不动杆菌属和寡养单胞菌属一般都有抵抗力。

      头孢洛扎-他唑巴坦仅供静脉使用，目前批准的剂量为每8小时1g头孢洛扎和500mg他唑巴坦，用于肌酐清除率估计>50mL/min的成人患者。最近，HABP每8小时给药3g的方案已被批准。在健康成年人中，它的平均血浆半衰期相对较短，为2.7小时，因此需要每8小时给药一次。头孢洛扎和他唑巴坦都是通过肾脏清除的，他唑巴坦的清除似乎不受头孢洛扎联合给药的影响(与哌拉西林相反)。

      在第3期随机、双盲、双模拟、非劣势试验中，比较头孢洛扎-他唑巴坦与左氧氟沙星治疗皮肤的疗效，发现无论是在治疗意向还是在方案分析上，头孢洛嗪-他唑巴坦在临床治愈率和微生物清除率方面均优于左氧氟沙星。相反，当只对基线为左氧氟沙星敏感病原体的患者进行分析时，结果是相似的。

      在另一项3期随机双盲试验(ASPECT-cIAI试验)中，Solomkin等人证明头孢洛扎-他唑巴坦联合甲硝唑治疗cIAIs患者疗效不逊于美罗培南，其不良事件发生率相近。值得注意的是，在中度肾衰竭的患者中，观察到头孢洛扎-他唑巴坦联合甲硝唑组的治愈率较低。这一发现促使美国食品药品监督管理局(FDA)发出警告，至少每天监测肾功能，并相应地调整剂量。

4.2.头孢他啶-阿维巴坦（ceftazidime-avibactam）

      头孢他啶-阿维巴坦是一种β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂，被批准用于治疗复杂性尿路感染、与甲硝唑联合治疗复杂性腹内感染，以及在没有其他治疗选择的情况下治疗HABP,包括VABP。它是已知的具有广谱的抗革兰氏阴性杆菌活性(包括铜绿假单胞菌）的第三代头孢菌素和对A类(如超广谱β-内酰胺酶、肺炎克雷伯菌碳氢酶烯酶)、C类(AmpC)和一些D类(OXA-48)β-内酰胺酶有活性的一种非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂的组合。然而，它对MBLs(如新德里金属β内酰胺酶)不起作用。

      阿维巴坦扩大了头孢他啶的活性范围，使其对包括高度耐药的革兰氏阴性病原体，包括许多AmpC、ESBL和KPC碳青霉烯酶菌株有效。需要强调的是，大多数菌株同时表达多种Blac，因此阿维巴坦在对抗这些感染中起到主要作用。头孢他啶-阿维巴坦用于大多数肠杆菌和铜绿假单胞菌而不是对头孢他啶-阿维巴坦有很大耐药性的XDR鲍曼不动杆菌；它对厌氧菌(因此在cIAIs中与甲硝唑联合使用)和革兰氏阳性菌的活性有限。与其他β-内酰胺酶抑制剂相比，阿维巴坦具有半衰期长、分子量小、极性强、与β-内酰胺酶催化活性位点附近的重要氨基酸相互作用、抑制可逆性好、诱导抗性低等优点。

      头孢他啶-阿维巴坦的药代动力学与β-内酰胺分子相似。它是一种亲水性药物；因此，其分布体积大多限于细胞外体积。它在肺组织和上皮衬里液中的渗透力很低，约为血浆浓度的30%，但其活性不受表面活性物质的影响。它不与膜转运蛋白或细胞色素P450酶相互作用。

      对于其他头孢菌素类药物，其抗菌活性的最佳预测指标是药物浓度超过MIC的给药间隔的比例(%T/MIC)。与其他β内酰胺一样，头孢他啶-阿维巴坦主要通过结合PBP和抑制细胞壁合成来发挥杀菌作用。

      头孢他啶-阿维巴坦耐药最常见的机制是外排泵的表达或KPCβ-内酰胺酶的ω-3结构域突变，使其难以被阿维巴坦灭活；通常，这种突变与美罗培南易感性的恢复有关。当其他Blac（大多数B类和D类酶）表达时，头孢他啶-阿维巴坦失去活性。

      目前批准用于肌酐清除率大于50mL/min的成人患者的剂量是头孢他啶2000mg+阿维巴坦500mg，每8小时一次，静脉输注至少2小时。头孢他啶和阿维巴坦主要通过肾脏清除，因此必须根据肾功能调整剂量。这两种药物都可以通过肾脏替代疗法消除，对于终末期肾病患者，剂量应在血液透析后给予。头孢他啶的平均血药浓度半衰期为1.5h。

      不良反应不常见，可能包括念珠菌病、艰难梭菌腹泻、皮疹、荨麻疹、输液部位反应、血小板增多症、嗜酸性粒细胞增多症和直接 Coombs试验阳性。

      2018年，van Duin等人提出。提示头孢他啶-阿维巴坦可能是治疗产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌感染一种合理的替代粘菌素的药物。在接受头孢他啶-阿维巴坦和粘菌素治疗的患者中，开始治疗30天后的全因住院死亡率分别为9%和32%。此外，在30天后，接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者，与使用粘菌素治疗的患者相比，有64%的机会获得更好的结果。真实世界的数据随后证实了头孢他啶-阿维巴坦相对于基于多粘菌素的疗法的优越性。

      头孢他啶-阿维巴坦对MBL的体外抗菌活性不足，许多MBL产生菌还同时产生其他β-内酰胺酶(如ESBLs、AmpC、OXA-48等)。这使得我们假设头孢他啶-阿维巴坦与氨曲南结合的潜在效果，氨曲南本身不被MBLs水解，在体外和活体研究中都发现了协同作用。这增加了使用BLBLIs和其他β-内酰胺类药物的非典型组合的可能性，如哌拉西林-他唑巴坦+氨曲南和头孢他啶-阿维巴坦+氨曲南，对抗MBL和超广谱β-内酰胺酶产生者。头孢他啶-阿维巴坦可以被认为是治疗产KPC和OXA-48肠杆菌科严重感染的基石，因为阿维巴坦对OXA-48有独特的抑制作用，而且头孢他啶对这种酶的水解很稳定。

4.3.美罗培南-法硼巴坦（meropenem-vaborbactam）

      美罗培南-法硼巴坦是一种著名的碳青霉烯类药物与一种新的β内酰胺酶抑制剂的组合，该药于2017年8月获得美国食品和药物管理局批准，用于治疗成人尿路感染，包括肾盂肾炎。

      法硼巴坦是一种一类环状硼酸β-内酰胺酶抑制剂，对Ambler A和C类酶(包括KpC)有抑制作用，对D类恶唑菌素酶活性有限，对MBL无活性。与美罗培南结合，它恢复了对产生KPC的CRE的抗菌作用。法硼巴坦的药代动力学曲线与美罗培南相似。与疗效相关的药代动力学/药效学参数包括美罗培南超过最低抑菌浓度(MIC)的时间和法硼巴坦的总暴露(由浓度-时间曲线下的面积测量)。

      批准的方案是美罗培南2g和法硼巴坦2g，q8h，输注时间3h，用于治疗美罗培南MIC高达8 mg/L的KPC阳性CRE分离株引起的感染。

      靶向抗生素非敏感革兰氏阴性菌(TANGO)-I试验评价了美罗培南-法硼巴坦与哌拉西林他唑巴坦治疗慢性尿路感染的安全性和有效性。作者得出结论，在慢性尿路感染患者中，美罗培林-法硼巴坦在完全缓解或改善症状以及根除微生物方面不逊于哌拉西林-他唑巴坦。

      TANGO II是一项3期随机试验，研究了美罗培南-法硼巴坦与最佳可用疗法(BAT)在成人CRE严重感染中的疗效和安全性。结果表明，美罗培南-法硼巴坦在治疗前后的临床治愈率(差值32.3%；95%可信区间3.3~61.3%，P=0.032)和治愈试验(差值32.7%，95%可信区间4.6~60.8%，P=0.02)均高于BAT，且全因死亡率低于BAT。此外，与BAT相比，它的不良反应较少，包括较低的肾毒性发生率。

4.4.亚胺培南-西司他丁-雷巴坦（ imipenem-cilastatin-relebactam）

      亚胺培南-西司他丁-雷巴坦是一种新的β-内酰胺酶抑制剂与著名的碳青霉烯及其合作伙伴西司他丁的另一种组合，西司他丁是一种脱氢肽酶抑制剂，可提高亚胺培南的体外稳定性。它最近已被批准用于治疗复杂性尿路感染(cUTIs)和复杂性腹内感染(cIAIs)。

      雷巴坦是一种非β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂，化学上类似于阿维巴坦，具有相似的抑制机制。体外对Ambler A类和C类碳青霉烯酶有抗菌活性，对金属β-内酰胺酶(Ambler B类)和OXA-48(Ambler D类)均无抑制作用。然而，它对非发酵革兰氏阴性菌(如鲍曼不动杆菌和嗜麦芽假单胞菌)是有限的。

      肌酐清除率正常的患者，标准剂量方案为亚胺培南500mg，西司他丁500 mg，雷巴坦250mg，30min静脉滴注，每6h一次，肾功能不全患者应减少剂量，但输注时间和给药间隔不变。

      一项2期多中心双盲对照临床试验评估了两种剂量的雷巴坦加亚胺培南治疗慢性脑内感染患者的安全性、耐受性和有效性。剂量为500mg的亚胺培南和250mg的雷巴坦(肾功能减退的患者可调整剂量)，静脉注射，q6h，每次30分钟)可使大多数患者达到治疗窗口内的暴露。

      亚胺培南和雷巴坦均有良好的肺穿透性，提示对VABP有潜在疗效。从药效学的观点来看，亚胺培南-雷巴坦疗效的最佳标记物是亚胺培南超过动态亚胺培南MIC的时间(t/MIC)，尽管在另一项研究中，Bhagunde和他的同事将游离药物的AUC与MIC的比率(AUC/MIC)描述为疗效的主要指标。

      3期多中心、随机、双盲Restore-IMI-1试验比较了亚胺培南-雷巴坦和亚胺培南+粘菌素治疗由亚胺培南不敏感细菌引起的HABP/VABP、cIAI或cUTI的疗效。治疗组的总体疗效相似，但用亚胺培南-雷巴坦治疗铜绿假单胞菌组的总体疗效更高。在接受亚胺培南-雷巴坦治疗的患者中，第28天的良好临床反应较高，28天全因死亡率也较高。接受亚胺培南-粘菌素治疗的患者发生严重不良事件(Aes)和肾毒性的频率更高。

      3期多中心、随机、双盲Restore-IMI-2试验比较了亚胺培南-雷巴坦和哌拉西林-他唑巴坦治疗HABP和VABP的疗效。亚胺培南-雷巴坦在两个终点都不比哌拉西林-他唑巴坦差(p<0.001)：第28天全因死亡率和早期随访的良好临床反应。严重不良事件(AEs)在两组中发生相似，没有报告致命性不良事件。

4.5.普拉唑米星（plazomicin）

      普拉唑米星是一种新的氨基糖苷类药物，来源于西索米星，通过与细菌核糖体30S亚基结合来抑制蛋白质合成。它具有广谱的体外抗肺炎克雷伯菌活性和其他革兰氏阴性菌，包括碳青霉烯耐药菌株。它被设计用来抵抗最常见的氨基糖苷类修饰酶(AME)，这种酶通常由耐碳青霉烯类肠杆菌表达。作为一种氨基糖苷类药物，其作用机制明显独立于碳青霉烯耐药机制(不同于新的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂)。因此，它积极打击产KPC以及使用非NDM机制的CRE。事实上，专门产生NDM的CRE最有可能共表达16S rRNA甲基化酶，这种酶可以灭活所有氨基糖苷类药物，包括普拉唑米星。

      根据EPIC研究的结果，普拉唑米星已经被批准用于慢性尿路感染和急性肾盂肾炎，这是一项3期非劣性随机对照试验，将普拉唑米星与美罗培南进行比较，两种药物都在需要的时候口服左氧氟沙星。对于肾功能正常的患者，其推荐剂量方案为15 mg/kg/q24h。中度或重度肾损害患者需要减少剂量和治疗药物监测。

      这项多中心、随机、开放的 CARE试验评估了普拉唑米星和粘菌素作为严重CRE血流感染(HABP或VABP)联合疗法的有效性和安全性，但由于登记缓慢而提前停止。在接受普拉唑米星治疗的患者中，数据显示在第28天死于任何原因或临床上与疾病相关的并发症的比例在BSI患者中较低，但在HABP/VABP患者中较高。在死亡时间的第二次分析中，在接受以普拉唑米星为基础的方案的患者中，在第14天和第60天报告的死亡人数较少。

      与普拉唑米星相关的最常见的不良反应是肾功能下降、腹泻、高血压、头痛、恶心、呕吐和低血压。与其他氨基糖苷类药物一样，普拉唑米星可能会对孕妇造成神经肌肉阻滞、耳毒性和胎儿伤害。

      氨基糖苷类药物的一个有趣的特点是它们与β-内酰胺类抗生素具有潜在的协同活性，这是因为细菌暴露于β-内酰胺类药物(细胞壁合成抑制剂)时通透性增加，以及氨基糖苷类药物(蛋白质合成抑制剂)导致碳青霉烯酶产量减少。

4.6.米诺环素（minocycline）

      米诺环素是一种非常古老的半合成四环素衍生物，于20世纪60年代首次获得FDA批准，最近因其在治疗耐多药革兰氏阴性VABP方面的潜在疗效而重新引起人们的关注。它是一种广谱抗生素，对需氧和厌氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有活性。它通过抑制蛋白质合成，与细菌核糖体30S亚基结合，是一种抑菌剂。最近的体内外研究证实了米诺环素对耐多药不动杆菌的有效性。

      米诺环素可用于静脉和口服，口服时，它很容易被胃肠道吸收，具有最佳的生物利用度，允许从静脉注射转换为口服制剂，而不会失去疗效。成人推荐的起始剂量为200mg静脉注射，然后100mg静脉滴注超过60分钟，每12小时一次，每日剂量不超过400毫克。

      对某些不动杆菌属菌株、寡养单胞菌和肠杆菌科有抗菌活性。米诺环素的血药浓度高于替加环素，并且表现出良好的肺穿透性(以上皮衬里液体与血清的比率来衡量)，因此使其成为MDR鲍曼不动杆菌的一种的治疗选择。

      米诺环素比多粘菌素和氨基糖苷类药物有更好的安全性，比替加环素有更高的生物利用度和更好的药代动力学。事实上，后者对鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌有很强的抗菌活性，但只能达到1.0 mg/L左右的血药浓度，而且不需要进行广泛的肾脏消除，限制了其在治疗BSI和cUTI中的应用。相比之下，单次100mg静脉注射米诺环素可以达到高达8.75mg/L的血清浓度，每天最高可达400mg。考虑到针对鲍曼不动杆菌的治疗选择的稀缺性。在鲍曼不动杆菌的，米诺环素可以在新的联合疗法中作为粘菌素的联合或替代品发挥作用，因为它可能不像单一疗法那样具有一致的活性。然而，米诺环素IV制剂并不广泛使用。

      米诺环素虽然主要是抑菌作用，但与粘菌素、碳青霉烯类和利福平联合使用时对MDR和XDR鲍曼不动杆菌有协同杀菌作用。可用于治疗严重的鲍曼不动杆菌感染。考虑到其与其它四环素相比具有较高的组织渗透性，以及在静脉注射后继续口服的能力。此外，米诺环素与其他抗菌药联合使用时，可降低联用药的MIC值，从而可能减弱新的耐药性的出现。

      米诺环素最大的特点是其良好的安全性，每年的总不良事件发生率为13/百万。然而，它的使用与肝毒性、光敏性、皮肤变色和药物诱导的系统性红斑狼疮有关。

4.7.氨曲南（aztreonam）

      氨曲南是几十年前开发的一类β-内酰胺类抗生素-单内酰胺类抗生素的第一个成员。氨曲南通过与PBP3结合，抑制细菌细胞壁合成的第三个也是最后一个阶段。氨曲南是一种完全人工合成的药物，它对敏感的革兰氏阴性菌，包括非XDR铜绿假单胞菌有很强的活性。它对MBL有抗性，但能被ESBL灭活。正因为如此，在过去的三十年里，当有效的碳青霉烯类抗生素问世时，它几乎被废弃了。然而，由于产生碳青霉烯耐药的革兰氏阴性菌的增多，氨曲南最近重新引起了人们的注意。

      氨曲南以药物制剂的形式上市，适用于肠外给药或吸入给药(适用于治疗伴铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化呼吸道症状)。治疗试验表明，氨曲南对革兰氏阴性感染有效，包括铜绿假单胞菌感染、下呼吸道感染、妇产科感染、IAI、关节和骨骼、ABSSSI、简单淋病和BSI。

在成人中，氨曲南的剂量从500mg到2g不等，每隔6、8或12小时静脉注射一次。对于肝和/或肾脏疾病的患者，应该减少剂量：对于EGFR<30mL/min的患者，2g负荷量之后每6-8h再给1g；对于EGFR<10mL/min的患者，每6-8h再给0.5g的负荷量。

      与氨曲南给药相关的不良反应包括艰难梭菌感染(伪膜性结肠炎)、嗜酸性粒细胞增多症、皮疹和过敏反应(包括过敏反应)。氨曲南治疗还可能导致血清转氨酶和碱性磷酸酶浓度升高、肝炎和黄疸。其抗革兰氏阴性菌的活性总体上与第三代头孢菌素、头孢噻肟和头孢他啶相当或更好。

4.8.氨曲南-阿维巴坦（aztreonam-avibactam）

      最近开发的一种新的抗菌剂可能代表着在治疗广泛耐药革兰氏阴性杆菌方面的一个真正的潜在突破，该新药是由氨曲南与非β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦联合制成的。氨曲南-阿维巴坦目前正在临床开发中，用于治疗由产MBL肠杆菌引起的严重感染。肠杆菌是耐碳青霉烯类细菌中最难治疗的亚型，目前治疗选择非常有限。氨曲南-阿维巴坦对美罗培南不敏感菌株的抑制率为99.8%，浓度为≤8µg/mL的对美罗培南不敏感菌株的抑制率为99.8%。在这些菌株中，经PCR和DNA测序证实MBL基因(NDM、VIM和IMP)阳性的肠杆菌属菌株超过250株。这项研究表明，氨曲南-阿维巴坦对目前全球范围内的肠杆菌属分离株具有很强的体外活性，包括美罗培南不敏感的分离株和MBL阳性分离株。

      这种结合的基础在于氨曲南对MBLS的水解是稳定的，而阿维巴坦有效地抑制了大多数其他与MBLs共表达的丝氨酸碳青霉烯酶。到目前为止，关于曲南-阿维巴坦的有效性和安全性的临床数据还很少，正在进行的研究结果令人热切期待。

4.9.头孢地尔（cefiderocol）

      头孢地尔是一种“铁载体”头孢菌素。与其他β-内酰胺类抗生素一样，头孢地尔通过结合青霉素结合蛋白来抑制革兰氏阴性细菌细胞壁的合成，从而发挥其杀菌活性。然而，头孢地尔的独特之处在于，它在与细胞外铁结合并利用类铁载体特性后进入细菌周质空间。这一点，再加上对大多数β-内酰胺酶的稳定性增强，使得这种药物对耐药性有很高的遗传障碍。头孢地尔具有与头孢他啶和头孢吡肟相似的化学结构，能抵抗多种β-内酰胺酶的水解，包括Ambler A、B和D类的AmpC酶、超广谱β-内酰胺酶和碳青霉烯酶。头孢地尔的微生物活性包括大多数需氧革兰阴性杆菌，与头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南相当或更高。具体来说，与头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南不同，头孢地尔在体外也能有效地对抗XDR鲍曼不动杆菌。头孢地尔对美罗培南不敏感产肺炎碳青霉烯酶(KPC)的肠杆菌可与头孢他啶-阿维巴坦相媲美或优于头孢他啶-阿维巴坦。头孢地尔对所有耐药表型的铜绿假单胞菌和嗜麦芽菌的体外抗菌活性性似乎也比头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南更具潜力。

      目前在第三阶段研究中使用的给药方案是每8小时静脉注射2g，输液3小时。平均血浆半衰期(T12)约为2.3h，蛋白结合率为60%，单次和多次给药总清除率为4.6~6.0L/h。头孢地尔主要由肾脏排泄(61-71%)，与其他β-内酰胺类药物相似，药物清除率随着肌酐清除率的降低而降低。因此，对于中度到重度肾损害的患者，需要调整剂量。

头孢地尔的效果与包括头孢他啶和头孢吡肟在内的比较剂相似或优于它们。头孢地尔似乎耐受性良好(报道的不良反应包括胃肠道症状和静脉炎)，其副作用与其他头孢菌素相当。

      尽管有这些有希望的早期临床和PK/PD数据，但最近的一项临床试验并不支持头孢地尔在危重受试者中因XDR细菌引起的严重感染具有更高的有效性。需要更多的临床数据来更好地理解这一新选择在XDR感染治疗方案中的作用。

4.10.依拉环素（eravacycline）

      依拉环素是一种新开发的全合成四环素衍生物，对多种微生物表现出很强的广谱活性，包括产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌属(Enterobacterales)和鲍曼不动杆菌属。依拉环素对许多革兰氏阳性菌（如MRSA和VRE）以及厌氧菌（如类杆菌）也有活性。

      依拉环素最近被批准用于 cIAIs和cUTI，前者与厄他培南和美罗培南进行了比较，后者与左氧氟沙星进行了比较。 依拉环素似乎不比厄他培南差，但与左氧氟沙星相比，在cUTI方面不符合非劣性标准。

      这种新型四环素的半衰期为20h，蛋白结合率约为80%。因此，推荐的剂量方案是每12小时静脉滴注1mg/kg，超过1小时。在临床研究中，依拉环素的疗程是4-14天。有趣的是，它不需要根据肾功能调整剂量。

      依拉环素已显示出可接受的耐受性，输液部位反应、恶心、呕吐和腹泻是最常见的不良反应。其中大多数实际上是轻度到中度的，与其他四环素的经验一致。这种新分子的良好特性还源于它对几种临床相关病原体的广谱活性，包括那些表达一些四环素特异性耐药机制的病原体。此外，依拉环素似乎比替加环素更具体外潜力。在早期经验性治疗cIAIs，特别是院内获得性病例方面，依拉环素是否比替加环素更具优势和更好的安全性，这一点还有待确定。

5. 总结

      一个令人兴奋的场景今天开始了，人们期待已久的用于治疗AMR细菌的新分子的可用性不断增长。对作用机制和耐药性模式的了解将使医生能够越来越多地推动抗菌治疗朝着精准医学的方向发展。严格遵守抗菌素管理实践将使我们能够为我们的未来保存新型抗菌剂。

      毫无疑问，正如世界卫生组织(World Health Organization)一个特设小组最近指出的那样，目前正在临床开发的抗生素中，很少有表现出创新的作用机制。大多数代表了已经出现抗菌素耐药性的先前分子的进化。因此，要想成功地解决抗药性问题，最重要的是开发真正具有创新性的分子。目前，我们手中最有力的战略仍然是正确和明智地使用现有的抗生素。耐多药细菌需要多长时间才能对较新的分子产生抗药性，这还有待确定。