CRE的诊疗策略

Cheximing 2022-10-16 发布于上海

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作者：朱志强

单位：郑州大学第一附属医院EICU

CRE的定义

耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）在ICU中常见，肠杆菌科细菌对任何碳青霉烯类抗菌药物耐药都可以称为CRE，以及对亚胺培南天然不敏感的细菌（嗜麦芽窄食单胞菌、摩氏摩根氏菌、变异杆菌属、普罗威登斯菌属）。

2014年美国CDC首次将18种耐药严重的细菌分为“紧急”“严重”和“值得关注”三个威胁等级，而“紧急”级别威胁中占据首位的正是CRE。研究显示，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）感染患者的病死率为50.00%，高于碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯菌（CSKP）感染患者病死率（25.7%），因此，CRE被称为“噩梦细菌”（“超级细菌”）。

我国CRE监测网结果显示，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌最为常见。一项多中心研究纳入14省25家三甲医院2015年全年的CRE菌株数据，CRE定义为碳青霉烯不敏感的弗氏柠檬酸杆菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌或肺炎克雷伯菌。该研究旨在探究我国各省份CRE的发生情况，结果显示：共获得664例CRE菌株，总体上CRE感染发病率为每万次出院4.0次，各省存在差别，江苏省高达14.97次；其中最常见的是肺炎克雷伯菌（73.9%），其次是大肠埃希菌（16.6%），阴沟肠杆菌（7.1%），弗氏柠檬酸杆菌（2.4%）^[1]。

肠杆菌科革兰氏阴性菌的主要耐药机制是：①外膜通透性降低，抗生素渗透障碍（占12%）；②外排泵机制（占8%）；③细菌产生β-内酰胺酶（占80%）。肠杆菌科细菌可产生多种β-内酰胺酶，从而导致多重耐药。β-内酰胺酶根据Ambler的分子结构分类法可分为A、B、C、D四类^[2,3]，在我国，A类中的KPC酶较多见，国外B类酶较多见。两项综述分析了肠杆菌科细菌在世界范围内的传播及其产不同类型的β-内酰胺酶^[3]，以及各国携带AmpC酶质粒的肠杆菌科细菌的情况^[4]。

2018年发表的一项研究讨论了头孢他啶阿维巴坦的体外活性和药理特性^[5]。该研究发现，一旦出现了KPC酶阳性，临床可用的抗菌药物会大大减少，尤其是碳青霉烯类药物，几乎无效；而头孢他啶阿维巴坦对KPC酶阳性和美罗培南耐药的病原体的敏感性均较好。头孢他啶阿维巴坦对许多重要的革兰氏阴性病原体均具有较好的体外活性。

另外一项研究显示，头孢他啶阿维巴坦对全球收集的铜绿假单胞菌临床分离株具有体外活性，包括对头孢他啶和美罗培南耐药的分离株^[6]。

CRE的治疗

CRE的治疗涉及诸多因素，①合适的患者：患者是否为CRE感染，有无合并粒细胞缺乏等。②合适的抗生素：临床中用药不能没有药敏试验，但也不能完全依赖药敏试验。药敏试验有时不能保证其就是致病菌，这是在选择抗生素时需要注意的问题。③合适的时机：对于危重患者，高度怀疑CRE感染时，在取得药敏结果之前，是否可以先行治疗，以免延误病情。④合适的剂量、用法及疗程：药物的使用剂量用法等均可能影响疗效。

针对CRE的主要治疗药物为多黏菌素、替加环素和头孢他啶阿维巴坦，联合用药包括氨曲南、磷霉素、碳青霉烯、头孢哌酮舒巴坦、氨基甙类、磺胺类（这些药物不能单用）。

1. 多黏菌素

多黏菌素是一种混合物，包括多黏菌素B和多黏菌素E。1959年开始应用，1970—2000年应用较少，因其不良反应明显，肾毒性及耳毒性较大。近来应用较多，这可能与由于其提纯工艺进步使不良反应下降，加之针对CRE可选药物较少有关。

多黏菌素是少有的几种对CRE敏感的药物，对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌优势明显，能够快速杀菌剂，不受β-内酰胺酶的影响，对大部分革兰氏阴性菌均敏感，可以鞘内注射，但其存在的问题也较多。在第50版桑德福热病指南更新中，多黏菌素的地位有所下降。指南推荐，对于产KPC的肠杆菌科细菌，首选治疗方案为头孢他啶阿维巴坦、美罗培南万巴巴坦、亚胺培南-relebactam（一种新的酶抑制剂）；而且无备选治疗方案。对于产金属酶碳青霉烯的革兰氏阴性杆菌，首选治疗方案为头孢他啶阿维巴坦氨曲南；且无备选治疗方案。指南将多黏菌素从备选治疗方案中剔除，其中涉及多黏菌素B的不良反应，如神经毒性（罕见但严重）、肾脏毒性（肾损伤发生率为42%）、皮肤毒性等。而多黏菌素B与碳青霉烯类联合治疗的效果不优于单药治疗。多黏菌素B可导致肺上皮细胞毒性，故不能用于吸入治疗。

2. 替加环素

替加环素是一种新型甘氨酰环素类，2005年上市用于复杂性腹腔感染、皮肤软组织感染的治疗，2008年批准用于治疗社区获得性肺炎。近年来广泛用于治疗MDR引起的医院获得性肺炎（ＨAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）。替加环素主要通过肾脏排泄，分布广泛，在血清中失活50%，具有时间依赖性。该药是少有的几个对CRE敏感的药物，广谱、对鲍曼不动杆菌也有效，严重不良反应小，不受β-内酰胺酶的影响，对MRSA亦有效，且有良好的组织穿透力。但该药也存在一定的问题，如其血药浓度低，是一种抑菌剂，对铜绿假单胞菌无效，MIC漂移，引起胰腺炎，超剂量及超适应证使用。

一项动物实验发现，50 mg/kg和25 mg/kg剂量对于肺部感染的小鼠肺内药物渗透比分别为23.3和12.92，明显高于非感染小鼠（8.07和6.17），两组之间差异有统计学意义。肺部感染时组织穿透力更高^[7]。但仍需注意，目前替加环素治疗剂量已经无法满足重症MDR菌的肺部感染，如耐碳青霉烯细菌、产超广谱β-内酰胺酶细菌^[8]。

3. 头孢他啶阿维巴坦

头孢他啶阿维巴坦是头孢他啶和阿维巴坦组成的新型酶抑制剂合剂。头孢他啶为广谱第三代头孢菌素（β-内酰胺类）抗菌药物；与细菌细胞中的青霉素结合蛋白相结合抑制细胞壁合成，从而导致细菌死亡。阿维巴坦为非β-内酰胺类的β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺酶结合，从而抑制β-内酰胺酶对头孢他啶的水解作用，可以循环使用。

β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦酰胺键，开环形成共价结合物，得到酶-抑制剂复合体，为酶抑制形式，且不发生水解，再经环合形成内酰胺环又得到阿维巴坦。此外，亲核进攻导致开环的速率远远大于环合，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。在此过程中，阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。阿维巴坦对临床相关的A类和C类β-内酰胺酶有较好的抑制效果。

研究发现，头孢他啶阿维巴坦对产超广谱β-内酰胺酶、产AmpC酶、产KPC碳青霉烯酶、产OXA-48型酶的肠杆菌科细菌的效果较好。

注：泛β-内酰胺类耐药是指对传统抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类药物（头孢吡肟、头孢他啶、美罗培南、亚胺培南和哌拉西林他唑巴坦）耐药。

为抗菌活性>90%，预计有体外抗菌活性；为抗菌活性60%～90%，体外具有抗菌活性的可能性极高，但在使用前应确保其敏感性；为抗菌活性30%～60%，敏感可能性较低；-为抗菌活性弱至无，不应作为可选用药。

头孢他啶阿维巴坦主要通过肾脏排泄，不经肝脏代谢，具有时间依赖性，血浆蛋白结合率低，分布广泛，组织穿透性好。其优势在于：疗效确切，不良反应小，渗透性好，肝功能不受影响，可以单用，药代动力学稳定，具有良好的组织穿透力，脑脊液浓度较高。但同样存在一定的问题，如对金属酶无效，对CRAB疗效差，过敏反应可能，对肾功能有影响。

头孢他啶很少透过完整的血脑屏障，如果出现脑膜炎症，脑脊液中头孢他啶的浓度可达4～20 mg/L或更高，临床上尚未研究阿维巴坦的血脑屏障透过情况。然而，在有脑膜炎症的实验兔中，头孢他啶和阿维巴坦的脑脊液暴露量分别为血浆中AUC的43%和38%。脑脊液和血液样本的治疗药物监测显示，头孢他啶阿维巴坦在注射后的前60分钟浓度高于最低抑菌浓度20倍，这为头孢他啶阿维巴坦治疗产KPC肺炎克雷伯菌所致中枢神经系统感染提供了证据^[9]。

2021年发表的一项研究显示，头孢他啶阿维巴坦单药应用的疗效亦佳，而且延长输注时间，其疗效可能更好，蛋白结合率低于10%，治疗腹腔感染时需加用甲硝唑，肺部感染的疗效低于血流感染^[10]。

《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》对CRE治疗的药物推荐主要为：多黏菌素类、替加环素、头孢他啶阿维巴坦；对于我国流行的碳青霉烯酶（主要是KPC），主要推荐药物为头孢他啶阿维巴坦。此外，英国、美国及西班牙等国家的指南对头孢他啶阿维巴坦也有相应的推荐。

小结

CRE在临床中越来越多见，但其治疗手段有限，仅有的几种抗生素各具优缺点，需要因病施药。CRE感染是以多药联合治疗为主，但头孢他啶阿维巴坦可以单药应用。感染性疾病的治疗切记原发病灶的处理。

⭐ 参考文献

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[10] Tumbarello M, Raffaelli F, Giannella M, et al. Ceftazidime-Avibactam Use for Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-Producing K. pneumoniae Infections: A Retrospective Observational Multicenter Study[J]. Clin Infect Dis, 2021, 73(9):1664-1676.

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