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南京大学医学院附属金陵医院施毅教授谈到，感染性疾病是人类头号杀手，是导致儿童死亡第一位原因。据世界卫生组织（WHO）报道，全球感染性疾病导致患者死亡占全部死因的25%以上，每年有1300万儿童死于感染性疾病。从中国来看，感染性疾病占所有疾病的50%以上，造血系统肿瘤患者75%死于感染，实体肿瘤患者50%死于感染。 抗菌药物的使用使疾病得到控制，同时也使病原产生耐药性，甚至形成超级细菌。2017年2月，WHO首次发布12种致命耐药细菌清单，说明当前细菌耐药形势严峻。 表1 WHO发布的12种致命耐药细菌清单 中国革兰阴性菌耐药现状与趋势 中国细菌耐药监测网（CHINET）2005-2018年监测结果显示，在临床分离菌中，革兰阳性菌约占30%，其余70%左右都是革兰阴性菌。在革兰阴性菌中，分离率排在前4位的分别为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌（PA）、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌。从历年监测数据来看，大肠埃希菌和鲍曼不动杆菌分离率较为稳定，分别在25%和12%左右上下波动；铜绿假单胞菌分离率略有下降，从2005年的17.4%到2018年的13.3%；而肺炎克雷伯菌呈上升趋势，从2005年的14%升至2018年的20.7%。 2018年前10位主要临床分离菌种中，有7个为革兰阴性菌，且前3位均为革兰阴性菌，分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。2018年97297株呼吸道标本分离菌中，排在前三位的分别为肺炎克雷伯菌（19.36%）、鲍曼不动杆菌（17%）和铜绿假单胞菌（16.04%）。自2017年起，肺炎克雷伯菌在呼吸道标本中的分离率超过鲍曼不动杆菌，上升至第一位。 在耐药性方面，2005-2017年间，大肠埃希菌对阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、头孢噻肟、亚胺培南和环丙沙星耐药率变化不大，但对头孢他啶耐药率逐年上升，从14.9%升至27.1%；肺炎克雷伯菌对头孢噻肟、头孢他啶、环丙沙星、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星耐药率变化不大甚至有所下降，但对亚胺培南耐药率逐年上升，从3.0%升至20.9%。 肺炎克雷伯菌是耐药性上升最快的革兰阴性菌，其对碳青霉烯类抗生素耐药率呈逐年上升趋势。CHINET数据显示，2005-2018年间，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别由2.9%和3%升至25%和26.3%。2018年中国部分省市例如北京、浙江、河南、陕西等地肺炎克雷伯菌检出率超过50%。从临床分离率和耐药趋势来看，肺炎克雷伯菌在革兰阴性菌中的构成比与碳青霉烯类耐药率的趋势呈正相关。 2005-2018年间，不动杆菌属对阿米卡星、头孢他啶、米诺环素、头孢哌酮舒巴坦和亚胺培南的耐药率均呈现上升趋势，而铜绿假单胞菌对阿米卡星、头孢他啶、环丙沙星、哌拉西林他唑巴坦和亚胺培南耐药率均呈下降趋势。 2018年CHINET数据显示，中国部分省市铜绿假单胞菌检出率超过40%，大多数省市鲍曼不动杆菌检出率超过60%。 2005-2018年CHINET数据显示，鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率呈逐年上升趋势，但亚胺培南的耐药率低于美罗培南。而铜绿假单胞菌对碳青霉烯耐药率呈下降趋势。 中国耐药革兰阴性菌感染的治疗困境 就革兰阴性菌而言，其耐药机制主要为产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）和产碳青霉烯酶。 1 产ESBL革兰阴性菌治疗 对于产ESBL革兰阴性菌感染，可选择碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、比阿培南）、酶抑制剂合剂、头霉素类（头孢美唑、头孢西丁）、氧头孢烯类（拉氧头孢、氟氧头孢）、阿米卡星、环丙沙星以及头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）。其中，碳青霉烯类为最有效的药物，多用于重症和（或）有基础疾病的感染患者；酶抑制剂合剂通常用于轻中度感染；头霉素类临床疗效不满意，多用于腹腔、盆腔手术的预防用药；氧头孢烯类体外敏感性不错，临床数据有限；阿米卡星和环丙沙星可在体外敏感时使用，多用于联合用药；头孢菌素类即使体外敏感也尽可能不用。 2 产碳青霉烯酶革兰阴性菌治疗 近年来临床应用碳青霉烯类抗菌药显著增多，既有客观原因，包括多重耐药菌例如产ESBL细菌感染增多、免疫缺陷患者增多等原因，更重要的是主观原因，即不合理应用情况，包括适应证掌握不严、用法用量不合理以及在预防用药时应用等。 全国抗菌药物临床应用监测网数据显示，2010-2018年间，抗菌药物应用总体呈下降趋势，但碳青霉烯类药物应用呈上升趋势。 2017年3月，原国家卫生计生委办公厅发布关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知，要求对碳青霉烯类抗菌药物及替加环素等特殊使用级抗菌药物先行实施专档管理，各临床科室使用碳青霉烯类抗菌药物及替加环素时，要按照要求及时填报有关信息，医疗机构要指定专人定期收集、汇总本单位碳青霉烯类抗菌药物及替加环素使用情况信息表，并进行分析，采取针对性措施，有效控制碳青霉烯类抗菌药物和替加环素耐药。2018、2019年国家卫生健康委相继发布“关于持续做好抗菌药物临床应用管理（有关）工作的通知”，要求“继续实施抗菌药物专档管理”。2018年9月18日，原国家卫计委发布关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3个技术文件的通知，分别发布了“碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识”“碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则”和“替加环素临床应用评价细则”。由于上述抗菌药管理措施的有力实施，2018年碳青霉烯类用量开始出现下降。希望随着碳青霉烯类抗菌药物用量的减少，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）也在不久的将来出现“拐点”。 对于碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE），目前尚无理想抗菌药物。针对77株碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的药敏结果数据显示，CRE对临床常用抗菌药物的敏感率均较低，仅对四环素类（主要是替加环素）和多黏菌素类具有一定敏感性，尤其对于多黏菌素敏感率能够达到96.1%。那么，对于CRE感染，如何选择适当的抗菌治疗方案？ 3 XDR肠杆菌科细菌感染的常用联合方案 目前，对于泛耐药（XDR）和全耐药（PDR）肠杆菌科细菌的治疗，临床上主要采用联合用药方案，包括以替加环素、多黏菌素为基础的两药联合方案以及磷霉素+氨基糖苷类、头孢他啶或头孢吡肟+阿莫西林/克拉维酸，氨曲南+氨基糖苷类联合方案，或替加环素+多黏菌素+碳青霉烯类三药联合方案。与国外不同的是，多黏菌素在我国上市不久，尚未常态使用，新药头孢他啶/阿维巴坦在2019年12月刚刚进入我国，首选药物还是替加环素。而国外首选是多黏菌素，其次为新药头孢他啶/阿维巴坦。 也正是因此，近年来我国替加环素用量持续增长。替加环素治疗MDR/XDR革兰阴性菌感染优点在于在体外与美罗培南和黏菌素有协同作用，加大剂量可达到目标PK/PD，替加环素联合给药在临床应用中能够获得满意疗效，高剂量替加环素治疗HAP的Ⅱ期临床研究显示出满意疗效。而缺点在于替加环素对革兰阴性菌为抑菌作用，在血液、尿液和肺泡上皮衬液中的药物浓度较低，早期对VAP的试验结果欠佳。 表2 近五年美国FDA批准上市的对MDR/XDR革兰阴性菌有效的抗菌药物 从表2可以看出，近年来上市的对MDR/XDR革兰阴性菌有效的抗菌药以四环素衍生物和酶抑制剂合剂为主。 在酶抑制剂合剂中，头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南/Relebactam、美罗培南/Vaborbactam对A类及C类β内酰胺酶（如ESBL、KPC、ampC）具广谱抑制作用，部分对D类（OXA）抑制作用，对B类无抑制作用。 4 XDR鲍曼不动杆菌感染的联合抗菌治疗方案 鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦耐药率相对较低，2015年CHINET未发表数据显示，其耐药率低于氨苄西林/舒巴坦（38%对67%）。目前，头孢哌酮/舒巴坦已在多个亚洲国家上市，包括中国、日本、韩国、泰国、菲律宾等，舒巴坦单药已于2014年在中国上市。 对于XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗，目前临床上主要采用以舒巴坦或其合剂为基础的联合（头孢哌酮舒巴坦+替加环素、头孢哌酮舒巴坦+多西环素、舒巴坦+碳青霉烯类）、以替加环素为基础的联合（替加环素+碳青霉烯类、替加环素+多黏菌素）、以多黏菌素为基础的联合（多黏菌素+碳青霉烯类）的两药联合，或头孢哌酮舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类、头孢哌酮舒巴坦+替加环素+碳青霉烯类、亚胺培南＋利福平＋多黏菌素或妥布霉素的三药联合治疗。 5 XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐 对于XDR铜绿假单胞菌感染，治疗方案同样分为两药联合和三药联合。两药联合包括以多黏菌素为基础的联合（多黏菌素+抗PAβ内酰胺类、多黏菌素+环丙沙星、多黏菌素+磷霉素），以抗PAβ内酰胺类为基础的联合（抗PAβ内酰胺类+氨基糖苷类、抗PAβ内酰胺类+环丙沙星、抗PAβ内酰胺类+磷霉素），以环丙沙星为基础的联合（环丙沙星+抗PAβ内酰胺类、环丙沙星+氨基糖苷类），双β内酰胺类联合（头孢他啶+哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶+头孢哌酮舒巴坦、氨曲南+头孢他啶、氨曲南+哌拉西林他唑巴坦）。三药联合为以多黏菌素为基础的联合（多黏菌素+抗PAβ内酰胺类+环丙沙星、多黏菌素+抗PAβ内酰胺类+磷霉素、多黏菌素+碳青霉烯类+多粘菌素雾化吸入）。 多黏菌素优点是对几乎所有XDR革兰阴性杆菌（CRE、CRAB、CRPA）均有效，且可与各类抗菌药联合，多表现为协同作用，可局部给药（例如雾化吸入）等，但其具异质性耐药特点，多需联合用药，且肾毒性大，药物特性不清（例如多黏菌素E甲磺酸盐给药剂量多少合适？，剂量换算复杂），在中国定价太高，因此，多用于CRE和碳青霉烯类耐药非发酵菌（鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌）的联合治疗。 多重耐药感染治疗新选择——头孢他啶阿维巴坦 头孢他啶阿维巴坦是一种β内酰胺酶抑制剂合剂，其中头孢他啶是广谱头孢菌素，可覆盖肠杆菌科细菌与铜绿假单胞菌，而阿维巴坦是全新的、具有独特作用机制的非β内酰胺结构的β内酰胺酶抑制剂，是第一个三乙烯二胺类（DABCO）酶抑制剂。 此前的β内酰胺酶抑制剂，例如他唑巴坦或克拉维酸均带有β内酰胺结构，会由于乙酰化而引起β内酰胺酶不可逆的失活（自杀性抑制），而阿维巴坦与上述这些药物相比有三点不同：①不具有β内酰胺结构骨架，而是三乙烯二胺类，因此不易被水解；②更加广谱的β内酰胺酶抑制作用；③可逆的抑酶效果。 因此，阿维巴坦具有广谱的抑酶作用，对A类、C类与部分D类β内酰胺酶（ESBL、KPC和AmpC）具有高亲和力，与传统酶抑制剂相比，可显著抑制KPC酶活性。 2012-2016年在中国25个省65所医院共收集到1801株CRE，其中66.7%为肺炎克雷伯菌，15.7%为大肠埃希菌，9.9%为阴沟肠杆菌。在肺炎克雷伯菌中最常见的碳青霉烯酶为KPC-2，在大肠埃希菌中为NDM。分子流行病学数据提示：头孢他啶/阿维巴坦对>3/4（77%）的碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌（CRKP）有效，对>90%的碳青霉烯耐药的大肠埃希菌（CREC）无效。 1 头孢他啶-阿维巴坦的适应证与抗菌谱 头孢他啶阿维巴坦主要用于复杂尿路感染（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌感染），复杂性腹腔内感染（弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌感染），医院获得性肺炎包括呼吸机相关性肺炎（阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、黏质沙雷菌、铜绿假单胞菌感染）。需要注意的是，金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和甲氧西林耐药菌株）、厌氧菌、肠球菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌属对头孢他啶阿维巴坦不敏感。 表3头孢他啶-阿维巴坦批准的适应证 2 头孢他啶-阿维巴坦的药动学特性 头孢他啶阿维巴坦具有良好的组织分布，蛋白结合率方面，头孢他啶约为10%，阿维巴坦约为8%。头孢他啶和阿维巴坦渗入人支气管上皮衬液（ELF）的程度相仿，约为血药浓度的30%。在有脑膜炎症时，脑脊液（CSF）中头孢他啶的浓度可达4~20mg/L或更高。研究显示，在有脑膜炎症的兔中，头孢他啶CSF药物暴露量为血浆AUC的43%，阿维巴坦为38%。 头孢他啶阿维巴坦绝大部分从肾脏排泄，头孢他啶在尿液中以原形排泄，在24小时内，尿液中可回收约80%-90%的剂量，<1%通过胆道排泄；阿维巴坦从肾脏清除，48小时内85%-100%的药物以原形的形式从尿液中排出体外，<0.25%通过粪便排泄。 3 头孢他啶-阿维巴坦（思福妥®）的给药剂量与途径 头孢他啶-阿维巴坦的建议给药剂量为2.5g（2 g头孢他啶+0.5g阿维巴坦），给药间隔为q8h，推荐静脉滴注时间为2小时。从说明书的推荐给药方法就可以看出头孢他啶阿维巴坦使用时针对耐药菌的充分的PKPD方案，如充分的剂量，分次给药，延长输注时间等。 表4头孢他啶阿维巴坦给药剂量与途径 对于轻度肾功能损害患者（血清肌酐清除率CrCL估计值51~≤ 80 ml/min）无需调整给药剂量，对于CrCL估计值≤50 ml/min的患者，推荐采用下列的剂量调整方案： 关于头孢他啶阿维巴坦是否适合联合用药，施毅教授认为，要依据感染菌种而定，对于CRE不建议联合应用，单药即可；但对于CRPA可依情况确定，通常需要考虑联合用药。 小结 当前革兰阴性菌耐药已成为严重的全球公共卫生威胁，《全球应对耐药感染》报告中指出，目前尚无应对细菌耐药的治疗策略，耐药菌感染死亡率从70万例/年可能会发展为1000万例/年。中国细菌耐药监测网数据显示，革兰阴性菌的分离率高，构成比接近70%，产ESBL革兰阴性菌、CRE、CRAB、CRPA等耐药菌带来了严重的疾病负担，但XDR革兰阴性菌感染的治疗选择十分有限，疗效不尽如人意，且安全性堪忧。中国新抗菌药上市少，多黏菌素上市不久尚未常态使用，替加环素仍为主力军。作为治疗CRE的新抗菌药，临床医生对头孢他啶阿维巴坦（思福妥）已期待多时，希望该药的上市能够为中国耐药菌治疗带来新景象。 （本文由李妍整理，施毅教授审阅） |
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