新锐！DECLARE研究突破性验证达格列净显著延缓肾功能恶化，更广泛人群实现肾保护

糖尿病肾病发病率奇高，目前没有延缓肾功能恶化的有效治疗

糖尿病肾病是指由糖尿病所致的慢性肾脏病（CKD）。中国2型糖尿病防治指南（2017年版）指出，我国约20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病。且糖尿病肾病通常进展快速，有研究显示，一旦进入大量蛋白尿期，糖尿病肾病发展至终末期肾病（ESRD）的速度大约为其他肾病病变的14倍。

当前，糖尿病已成为CKD和ESRD的主要致病原因。我国慢性肾病流行趋势的调查显示，从2011年开始，我国住院患者中糖尿病相关的CKD百分比超过了肾小球肾炎相关的CKD百分比，且它们之间的差距正逐渐增加，在2015年达到1.10% vs. 0.75%。在日益增长的肾透析人群中，约50%的肾衰竭是由糖尿病引起。

然而，糖尿病的进展在不断影响肾脏功能的同时，目前，尚无有效治疗手段延缓肾功能恶化，导致大部分糖尿病肾病患者最终发生为因肾脏或心血管事件导致的死亡。

因此，为糖尿病患者选择治疗方案时，降糖不应被视为唯一的治疗目的，如何更好的关注靶器官，尤其是肾脏功能的保护变得尤为重要。

创新降糖药物达格列净，更广泛人群实现肾保护

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是新型的降糖药物，备受领域内专家的关注。作为以肾脏为靶点的降糖药物，其肾脏安全性/获益是临床的研究热点。2017 AACE/ACE共识声明指出，SGLT2i可对糖尿病患者的肾脏带来获益。共识做出这样的推荐正是基于多项坚实、有力的临床研究的支持。 

于本届AHA大会上公布研究结果的DECLARE-TIMI 58 研究，再次聚焦SGLT2i中达格列净的肾保护功效。该研究为随机、双盲、全球多中心研究，涵盖了包括中国在内的全球17 160例患者，平均随访5年。这是迄今入组人数最多、观察时间最长的SGLT2i研究。

糖尿病患者里面，伴有ASCVD的人群仅约2成，超过6成的人群都是糖尿病伴多重危险因素（如高血压，高血脂，吸烟史）人群。DECLARE研究与其他研究不同，近六成的入组患者是医生临床上日常见到的糖尿病伴有多重危险因素人群，故与CANVAS/EMPA-REG半数以上甚至100%入组ASCVD患者相比，对于医生有截然不同的临床参考意义。（图1）

图1.DECLARE-TIMI 58 研究入组患者基线特征

图2.DECLARE/CANVAS/EMPA-REG研究肾脏基线人群特征

DECLARE研究、CANVAS研究、EMPA-REG研究入组人群中eGFR<60 ml/min/1.73 m²分别占7%、45%、48%，60<eGFR<90 ml/min/1.73 m²分为占19%、56%、25%，eGFR≥90 ml/min/1.73 m²（图2）。与其他两项研究相比，DECLARE研究纳入的受试者中有更大比例的正常eGFR的T2DM患者，即基线人群肾功能更好。

DECLARE突破性研究证实达格列净有效延缓糖尿病肾病进展，显著减少终末期肾病及肾脏死亡的发生

研究在更加趋于真实世界人群中对比了达格列净10 mg/d与安慰剂在MACE和心力衰竭住院/CV死亡风险中的作用，同时肾脏复合终点也被作为研究的次要终点之一，被严格记录与分析（图3）。该研究的肾脏复合终点包括肾小球滤过率（eGFR）下降40%、终末期肾病（ESRD）、肾脏或心血管死亡。

图3. DECLARE-TIMI 58 研究设计

研究结果显示：达格列净与安慰剂相比新增或恶化的肾病减少达24%（4.3% vs. 5.6%；HR 0.76 [95% CI：0.67~0.87]，P<0.001）。同时，如果仅看eGFR下降40%，终末期肾病及肾脏原因死亡的肾脏复合终点，达格列净组大幅延缓肾功能恶化、显著降低终末期肾病及肾脏原因死亡风险47%，近一半比例的患者免于肾病死亡（3.7% vs. 7.0%；HR 0.53 [95% CI：0.43~0.66]）（图4）。

图4. 肾脏复合终点结果

DERIVE研究证实：达格列净能实现eFGR 45 ml/min/1.73m²以上糖尿病患者有效安全降糖

在DECLARE-TIMI 58 研究结果公布之前，达格列净已经在合并CKD的T2DM患者中累积了一定的安全性及有效性证据。DERIVE研究在8个国家的321例合并CKD3期（平均eGFR 53 ml/min/1.73m²）的T2DM患者中比较了达格列净10 mg/d与安慰剂在治疗24周后两组患者HbA_1c自基线的平均变化，同时还评估了包括eGFR的变化、因肾功能衰竭 恶化停药的比例、每日1次达格列净的安全性和耐受性。结果显示，与安慰剂相比，达格列净组平均HbA_1c降幅、平均体重变化、平均FPG和平均收缩压降幅均较对照组显著降低。可见，即使在CKD3A（eGFR 45~59 ml/min/1.73m²）人群中，每日10 mg达格列净依然能使血糖安全达标，进一步拓展了达格列净的适用范围。

达格列净肾脏靶向作用机制，带给糖尿病患者全方位的降糖及肾保护

作为我国首个SGLT2i，创新药物达格列净借助全新的非胰岛素依赖作用机制，通过高选择性抑制SGLT2，减少肾脏葡萄糖重吸收，促进尿中直接排出多余糖分和热量，从而实现强效降糖。

同时SGLT2i激活管球反馈，阻止肾病进展。SGLT2i作用于近端小管，减少了近端小管对Na 的重吸收，使转运到致密斑的Na 增多，激活了管球反馈，从而促使入球小动脉收缩，改善肾脏局部的“三高”（高滤过、高压力、高灌注），从而恢复eGFR（图5）。

图5.SLGT2i 激活管球反馈，阻止肾病进展

动物实验还发现，SGLT2i可减少肾脏耗氧，缓解组织缺氧，起到长期肾脏保护的作用。

总之，达格列净通过肾脏靶向作用机制，实现全方位降糖并多通路保护肾功能，延缓肾病进程。

糖尿病肾病发病率奇高，目前，尚无有效治疗手段延缓肾功能。创新肾脏靶向作用机制降糖药达格列净不仅能有效安全降糖，而且DECLARE阳性肾脏终点引起了内分泌及肾内界的轰动，为临床提供达格列净为代表的SGLT2i在广泛人群实现肾保护的令人信服的数据，为CKD患者如何通过非透析方式延缓肾功能恶化提供了突破性新锐药物。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）