新型降糖药：达格列净、恩格列净等药降血糖同时可降尿酸保心、肾

钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂是目前临床使用广泛的一类新型降糖药，不仅可以降低血糖，降低血压、降低尿酸、降低体重等作用，还具有心脏、肾脏的保护作用；今天我们一起学习这一类药物：
一、临床常用的钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂有哪些？

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂目前有：达格列净、卡格列净(坎格列净)、恩格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净等多种，但是目前在我国上市的只有三个：达格列净、卡格列净和恩格列净。

1、达格列净的推荐起始剂量为5 mg，最大剂量是10mg；
2、卡格列净推荐起始剂量为100mg，最大剂量是300mg；
3、恩格列净推荐的起始剂量为10 mg，最大剂量是25mg

这三种药物均是每日一次口服，在给予起始剂量一段时间之后，根据血糖控制情况及患者的耐受情况，可调整至最大剂量；达格列净和恩格列净餐前或餐后均可服用,卡格列净需在第一次正餐前口服。

二、钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂降低血糖，同时降压、降尿酸、降体重

钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂选择性阻断肾脏的近曲小管上的钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2），可减少肾小管对葡萄糖的重吸收,增加葡萄糖从小便中排泄,进而降低血糖；这类药物的降糖效力与二甲双胍相似；而且其降糖机制不依赖胰岛素的分泌或胰岛素敏感性的增加，因此适用范围更广，几乎适合所有的2型糖尿病患者，同时可以与其他所有的降糖药联合使用；因为血糖降低时，从小便中排出的葡萄糖就会减少，因此钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂单独使用时几乎不引起低血糖，但与胰岛素和磺脲类降糖药联合使用时可增加低血糖的发生风险。 在我国上市的三种SGLT2抑制剂，无论是单独使用，还是与其他降糖药物联合使用，均存在较好的治疗效果。其降糖疗效确切，同时能够减轻体重，降低血压，降低尿酸、而且没有低血糖风险。

三、钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对心血管的保护作用

心血管疾病是2型糖尿病(T2DM)患者最常见的并发症，也是其死亡的首要原因(约占50.45%)。SGLT2抑制剂已被多项大型临床试验证实具有心血管保护作用，其在心衰治疗方面的优势尤为突出；SGLT2抑制剂可以降低糖尿病患者的心衰住院率。而达格列净和恩格列净更是能显著降低非糖尿病心衰患者心血管死亡或心衰住院的风险，且对于非糖尿病患者，也显示出极高的安全性，低血糖和酮症酸中毒的发生率为0。恩格列净心血管获益更加全面，可同时降低主要不良心血管事件(MACE)、心血管死亡、全因死亡的风险，其降低心血管死亡风险方面的优势尤为突出。

大量临床试验证明，SGLT2 抑制剂在治疗2型糖尿病合并心血管病 或多种心血管病高危因素的患者时，可以获得良好的心血管保护效益。这可能与其降压、利尿利钠、减重、降尿酸、改善心肌能量代谢、延缓心肌重塑、稳定心肌细胞电活动、改善冠状动脉微循环、抑制炎性反应、减少心外膜脂肪、调节自主神经功能等等机制相关。钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的使用，真正实现了降糖的同时，保护了心血管，降低了心血管疾病的发生率；目前已被列为2型糖尿病合并心血管疾病、或合并心血管病高危因素患者的一线治疗药物。

四、SGLT2抑制剂对肾脏的保护作用：可用于糖尿病肾病、慢性肾脏病的治疗

日本的前瞻性、多中心研究显示，2型糖尿病患者应用达格列净治疗24周后，尿白蛋白与肌酐比值和血压显著降低，证明达格列净可安全用于改善糖尿病肾病患者尿蛋白水平和血压。也有研究证实达格列净可降低伴或不伴2型糖尿病的慢性肾脏病患者的肾脏终点事件发生率和全因死亡率；

另一项大型随机双盲对照试验，纳入了4 401例2型糖尿病合并蛋白尿的慢性肾脏病患者，所有患者均接受肾素-血管紧张素系统阻断治疗，随机分为卡格列净组和安慰剂组，平均随访时间为2.62年：与安慰剂组比较，卡格列净组终末期肾病的相对危险度降低了32%，心血管死亡、心力衰竭住院治疗、心肌梗死或中风的风险也降低，截肢和骨折的发生率没有显著差异。

研究证实：恩格列净可延缓2型糖尿病患者糖尿病肾病的进展，卡格列净可显著降低2型糖尿病糖尿病肾病患者的肾脏不良事件。SGLT2抑制剂是除肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂外首个经循证医学证明可延缓糖尿病肾病进展的药物。

由于SGLT2抑制剂药理作用依赖eGFR,故要求患者eGFR>45 ml/(min·1.73 m2),eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)的患者禁用。SGLT2抑制剂对DKD的肾脏保护作用，只在血糖水平得到有效改善时才表现出来，因此临床使用中切，如果不能使血糖达标而期望达到SGLT2抑制剂的肾脏保护作用是不现实的。

SGLT2抑制剂保护肾脏的可能机制有：1、肾小球高压、高灌注以及代偿性升高的估算的肾小球滤过率(eGFR)是肾脏损害早期的最直接原因，SGLT2抑制剂可通过调节致密斑来降低肾小球内高压、高灌注和高滤过的作用，减轻肾脏损伤；(2)其他潜在的肾脏保护作用:SGLT2 抑制剂还具有减轻体重、降蛋白尿、减轻容量过负荷、降压和降低血尿酸水平及抗炎、抗氧化、抗纤维化的作用；

五、常见的不良反应及处理原则

1、泌尿生殖系统感染 ：

泌尿生殖道局部的细菌和真菌感染的机会增加，女性多于男性，但多为轻～中度感染,常规抗感染治疗有效。半年内反复发生泌尿生殖感染的患者不推荐使用SGLT2抑制剂;在用药过程中,如果发生细菌或真菌感染感染，建议停药治疗;感染治愈后,可继续使用。使用SGLT2抑制剂的患者,应注意个人卫生，尤其是外阴即肛周部皮肤的卫生,适当多饮水,不憋尿,多运动，增加抵抗力，减少感染的发生，平时注意观察泌尿生殖道有无皮肤黏膜的破损、溃烂接和感染的其他症状和体征，及时发现问题，及时处理；

2、糖尿病酮症酸中毒（DKA）

SGLT-2抑制剂会增加DKA的风险，其发生机制是胰岛素与胰高血糖素的比例下降，脂肪酸的氧化增加从而使更多的酮体生成；而肾脏对酮体的清除减少，从而导致体内酮体累积，血容量降低，极少数患者多在特殊条件下最终发展成糖尿病酮症酸中毒。实际工作中，大多数患者是出现无症状的尿酮体增加,这时可予以多饮水处理并继续观察和监测尿酮体和血酮体；但存在胰岛素剂量突然下降、食物摄取量减少、血容量不足、急性炎症、手术、创伤或酗酒等诱发因素时,可能诱发糖尿病酮症酸中毒发生，患者会出现恶心、呕吐，乏力，腹痛等表现,此时即使血糖没有明显的升高，也应考虑是糖尿病酮症酸中毒，及时给予积极处理。

3、急性肾损伤
鉴于SGLT2抑制剂是依赖一定的肾小球滤过率才能发挥作用的，同时她具有降低肾小球高压、高灌注以及高滤过的作用,因此在启动SGLT2抑制剂治疗前应检查肾功能和肾动脉；在确认估算的肾小球滤过率（eGFR）＞45ml/(min·1.73 m2)且无肾动脉狭窄后再启动治疗；当eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)时禁用。
治疗过程中应根据eGFR水平定期随访肾功能：eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)，1~3个月随访一次肾功能；eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的患者建议启动治疗后2～4周就要随访肾功能。 如治疗过程中血清肌酐在基线水平上升高超过30%,建议降SGLT2抑制剂减半使用;减为半量后，如果血清肌酐升高的幅度＜基线水平的15%,可以继续使用;如果血清肌酐升高幅度超过基线水平的15%,建议停药。

当患者合并容量不足、心功能不全或联合使用沙坦类/普利类降压药、利尿剂、非甾体类消炎药等药物时，会增加急性肾损伤的风险,在可能的情况下应延缓SGLT2抑制剂的启用时间或从半量开始治疗；比如可以待血容量不足得到纠正，心功能得到改善，以及沙坦类/普利类降压药、利尿剂、非甾体类消炎药等药物使用稳定之后，再从半量开始加用,并增加肾功能随访频率,如果出现急性肾功能损伤，应及时停用SGLT2抑制剂并给予相应处理。

六|、钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂已经成为治疗2型糖尿病的一线药物
国外的糖尿病指南以及我国的专家共识建议：2型糖尿病患者合并糖尿病肾病、合并动脉粥样硬化性心血管疾病、合并心血管极高危/高危风险，合并慢性左心室射血分数降低的心力衰竭、慢性肾脏病或非酒精性脂肪性肝病等疾病中一种甚至多种时，如果没有禁忌症可优先尽早使用SGLT2抑制剂；SGLT-2抑制剂，应用人群范围广，每天一次，服用方法简单方便，可以单一或联合用药，患者依从性较高。

总之，期待SGLT2抑制剂在临床上的安全合理应用，在改善T2DM患者病情的同时，预防和治疗糖尿病的并发症及合并症，尤其是心血管和肾脏的并发症，改善患者生活质量。