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美国FDA基于2013年3月至2014年6月，在使用SGLT-2抑制剂（SGLT-2i）治疗的2型糖尿病患者中发生的20例酸中毒事件，发出警告称，使用SGLT-2i治疗2型糖尿病可能会引起酮症酸中毒(DKA)。基于此欧洲药品管理局（EMA）开始关注与2型糖尿病相关的101例DKA事件。EMA声明中指出，与典型的酮症酸中毒血糖升高相比，一些使用SGLT-2i出现酮症酸中毒的2型糖尿病患者血糖相对正常，被称为正常血糖DKA（euDKA）。而在euDKA患者中，因为缺少常见的高血糖临床警报，很容易被误诊或延迟诊断。本文基于文献调查，探讨SGLT-2抑制剂在2型糖尿病中引起的酮症酸中毒的机制及预防，以期提高药师规范用药意识，降低医疗事故。 卡格列净、恩格列净、达格列净 三种SGLT-2i比较 FDA不良报告系统提供了有关SGLT-2i引起DKA的信息：截至2019年6月30日报告的14966例药物相关DKA中，卡格列净占3320例(22.26%)，恩格列净1824例(12.19%)，达格列净1483例(9.9%)。 加拿大和英国的一项人群队列研究纳入超过35万例患者和500例DKA事件，发现SGLT2抑制剂组(恩格列净、达格列净、卡格列净)的DKA风险高于DPP-4抑制剂。在3种SGLT2抑制剂中，卡格列净导致DKA的风险最高(HR（风险比）3.58，达格列净和恩格列净的HR分别为1.86和2.52)。 要了解SGLT-2i引起DKA的机制， 先来读懂酮体的代谢机制 正常情况下，血中酮体含量很少，但在饥饿、高脂低糖膳食或运动过量时，脂肪动员增加，促进了脂肪酸氧化过程，大量产生的酮体超过了肝外组织利用酮体的能力，造成血中酮体升高。在正常生理状态下，肾小球滤过的酮体含量与循环中酮体水平一致，均较低，而在节食、过度运动等状态下，体内及肾小球滤过的酮体可升高至正常水平的50～100倍，当肾小球滤过的酮体超过肾小管重吸收的最大限度，则会出现尿酮。 SGLT-2i引起DKA的机制 （1）SGLT-2i增加胰高血糖素与胰岛素比值，增加尿葡萄糖的排泄，从而减少胰岛素的用量，导致体内胰岛素缺乏，外周组织对葡萄糖的利用不足，进一步促进了体内胰高血糖素生成及糖异生过程。此外，SGLT-2i可能直接刺激胰岛α细胞分泌胰高血糖素。因此，胰高血糖素与胰岛素比例增加促进了糖异生和脂质分解过程，导致体内酮体增加。 （2）降低肾脏对酮体的清除，SGLT2抑制剂可能通过增加肾小管中钠离子浓度促进酮体的重吸收。 （3）减少容量，SGLT2抑制剂因抑制了钠－葡萄糖协同转运蛋白，具有利钠和渗透性利尿作用，特别是在血糖水平过高的患者中，其肾脏滤过的葡萄糖水平超过了肾小管对葡萄糖重吸收的最大限度，尿中葡萄糖水平增加，导致渗透性利尿。钠离子的流失和渗透性利尿作用可减少血容量，从而促进酮症酸中毒的发生。  图1 SGLT-2i引起DKA的机制示意图 SGLT-2i引起DKA的诱因 1.手术应激 2.围手术期保留SGLT-2i 3.术前和术后胰岛素用量不足或减少 4.围手术期摄入量减少 5.术前低碳水化合物饮食，如减肥手术 6.并发疾病、感染、恶性肿瘤、脱水及摄入量减少 7.饮酒 8.最近刚开始SGLT-2i的治疗 如何识别与SGLT-2i相关的DKA？ 在使用SGLT2i的2型糖尿病患者中，很难识别DKA，因为患者往往表现出非特异性的症状，如腹痛、恶心、呕吐和疲劳，这些症状可能与并发或慢性疾病的症状、术后症状或术后药物副作用类似。此外，SGLT2i增加了葡萄糖清除，血糖水平可能小于传统的DKA血糖水平（＜13.9mmol/L），这可能会延迟酮体的检测。因此，与传统的高血糖、酸中毒和酮症不同，临床医生必须监测患者体征的变化，以促进进一步评估。需要注意的是，肾脏对于酮体的重吸收作用强且重吸收率高，尿酮体可能会出现假阴性，因此酮体在血中升高较在尿中更早，监测血酮水平可早期识别DKA。 如何降低SGLT-2i引起的DKA风险？     << 左右 滑动查看 >> 参考文献： [1]SGLT2 Inhibitor Diabetes Drugs May Cause Ketoacidosis[S]:FDA.Medscape.May 15, 2015. [2]EMA on Lowering Risk of Diabetic Ketoacidosis With SGLT2Inhibitors.Medscape.Feb 12, 2016. [3]Douros A, Lix LM, Fralick M,et al. Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and the Risk for Diabetic Ketoacidosis : A Multicenter Cohort Study[J]. Ann Intern Med. 2020;173(6):417. [4]严颐丹，施芳红. SGLT2抑制剂引起酮症酸中毒的机制及处理[J].中国医院药学杂志,2018, 38(14): 1563-1565. [5]Nicola Fleming,Peter Shane Hamblin,David Story, et al. Evolving Evidence of Diabetic Ketoacidosis in Patients Taking Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors[J]. J Clin Endocrinol Metab. 2020, 105(8): dgaa200. （向下滑动阅览） 本文首发：头号药师空间 作者：小杨药师 |
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