|
11 月 28 日，众多医生的朋友圈被国家医保谈判视频刷屏，原价 16.29 元/片达格列净（10 mg）直降至 4.36 元，5 mg 片剂以 2.56 元/片成交，为全球最低价！此类降糖药共有三种：达格列净、恩格列净和卡格列净，三月前更新的欧洲糖尿病、糖尿病前期与心血管病管理指南，推荐合并心血管病或具有心血管高危/极高危因素 2 型糖尿病患者首选此类钠－葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）单药治疗，若血糖不能达标，可联用二甲双胍，因具有降糖效果可靠、安全性良好以及肯定的心脑肾保护作用正式成为心血管病及其高危人群的首选药物。SGLT2i 由于价格因素，以前在我国临床应用很少，由于近期指南推荐级别明确和提高，受到了医生和患者的青睐，越来越多合并心血管疾病患者被推荐或自行服用。然而据了解，现阶段有些医生尚缺乏对此类药物的认识和使用经验。近期我们诊治了一位正在服用恩格列净「血糖正常」而导致严重酮症酸中毒典型案例，经诊治好转出院，在此「我国糖尿病防治领域值得纪念一天」日子里，希望能引起广大医生、糖友和家人注意：患者必须在医生指导下服药，服药期间注意多饮水，医生应充分了解该类药物特性，需根据每个患者情况，平衡「获益与风险」，对此类药物的不良反应和可能出现严重并发症加以注意，确保给患者带来最大程度获益！ 病情简介 女，57 岁，乡村医生，因发作性胸闷、胸痛 7 年，食欲不振 7 天，心悸伴头晕、全身乏力 5 小时于 2019 年 11 月 19 日门诊入院。 既往 2 型糖尿病病史 20 年，长期使用「二甲双胍」及「胰岛素」控制血糖，近 2 月来停用胰岛素，经好友推荐网购「恩格列净」10mg，晨起口服每日一次，空腹血糖控制在 10.0 mmol/L 左右。 患者 7 年前因「不稳定性心绞痛」于我科前降支植入 3.0×24mm 支架一枚，常规随访病情稳定，此次入院前 7 天进食辣鸭头后出现恶心、呕吐伴腹胀，无发热及腹泻，未引起注意，按平常剂量服用恩格列净。入院前 5 小时前出现心悸伴头晕、乏力，无腹痛、胸痛及头痛，无黑朦、大汗及呼吸困难，由门诊入院。 查体：T：37.0℃，Bp：130/80 mmHg，R：25 次/分，P：110 次/分，BMI：28.3 kg/m2，腰臀比：103:106；急查血气 乳酸危急值回报：pH ：7.02 mmol/l，pCO2：12 mmHg，pO2：147 mmHg，血氧饱和度 98%，SBE：-27.9 mmol/l，BEB：-25.9 mmol/l，乳酸1.1 mmol/L，钾：3.8 mmol/L，钠：134 mmol/L，氯：105 mmol/L，游离钙1.12 mmol/L，血糖10.4 mmol/L。急查尿常规：PH 5.2，酮体（ ），存在失代偿性代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒。 患者 7 天来长时间进食不佳，血酮体阳性，尿糖及血糖较高，排除饥饿性酮症。患者近 7 天进食差合并 2 型糖尿病，一直服用「恩格列净」治疗，未注意多饮水。入院化验检查提示存在「低血糖」性酮症酸中毒，近三天体重下降 5kg，处于脱水状态，立即予停用恩格列净更改胰岛素控制血糖同时积极纠酸、补液冲酮、护胃、抗氧化、抗血小板、抗凝、稳定斑块等综合治疗，患者病情逐渐稳定，酮症及酸中毒纠正，电解质等指标稳定，进食好转，血糖未达标，嘱甘精胰岛素和普通胰岛素皮下注射住院五天好转出院，嘱家庭检测血糖调整剂量。 
恩格列净是一种 SGLT-2i，钠葡萄糖共转运体 2（SGLT-2）是将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收进入血液循环的主要转运蛋白，SGLT-2i 通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收、降低肾糖阈、促进尿糖排出从而降低血糖浓度。该类药优势：有效降低 HbA1c、低血糖风险低、减轻体重、降低血压、降低心血管事件和终末期肾脏疾病风险。由于其药理作用依赖一定水平肾小球滤过率（eGFR），故对患者 eGFR 要求＞60 或 45ml/（min.1.73 m2）。中国广大医生使用该药的经验较少，其不良反应发生率低，需对恩格列净不良反应如低血压、泌尿道感染和低血糖发生加以注意，严重情况如酮症酸中毒（Ketoacidosis，DKA）发生几率更低（约1/1000），但可能会危及生命甚至造成患者死亡，需特别引起注意。2013 年 3 月~2014 年 6 月，美国 FDA 即发现有 20 例使用 SGLT2i 患者发生 DKA，在 2015 年 5 月发出警告；2017 年 9 月，中国台湾地区报道了我国首例使用 SGLT2i 出现 DKAT2DM 患者。同年，澳大利亚研究人员展开了一项大型、回顾性、多中心队列研究，发表于 J Clin Endocrinol Metab，他们利用墨尔本和基隆公立医院网络数据库，收集了在 2015 年 9 月 1 日至 2017 年 10 月 31 日 26 个月时间内，在 2 型糖尿病（T2DM）患者人群中，发生 DKA 所有事件（只有经医生确诊的 T2DM 和 DKA 才被纳入研究），将使用 SGLT2i 发生 DKA 患者纳入试验组，未使用 SGLT2i 而发生 DKA 患者纳入对照组：DKA 总体发病率：这两个城市中，使用 SGLT2i 的 T2DM 患者，每 1000 人约发生 DKA 事件 1.02 件，在未使用 SGLT2i 的患者中这个数字为 0.69，OR 为 1.48（1.02-2.15，P=0.037）。因此，相对于未使用 SGLT-2 抑制剂的患者来说，使用 SGLT2i 者发生 DKA 风险更高，有统计学差异。更进一步，试验组 37 名 DKA 中，入院后 DKA 发病人数 14 人（38%），对照组 125 名 DKA 中，入院后 DKA 发病人数为 2 人（2%），具有显著差异性（P＜0.001），本项研究是目前为止，第一项对使用 SGLT2i 与 DKA 风险相关性进行量化的研究。目前认为，SGLT2i 可能通过多种机制引起 DKA：1. 降低胰岛素分泌并促进胰高血糖素分泌。2. 增加游离脂肪酸氧化。3. 降低肾酮体清除率。4. 降低血容量。多数存在手术、过度运动、心肌梗死、卒中、严重感染、长时间禁食或极低碳水化合物摄入量和其他生理及病理的压力等诱因，部分联合使用胰岛素患者胰岛素减量过快。此类患者症状不典型，因为其血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒通常预期的血糖水平（250 mg/dL，13.9 mmol/l），被称之为「血糖不高DKA」，相关酮症酸中毒也可能存在，可能被医生忽略而延迟治疗，这一点尤其需要引起注意。从现有的数据看，从使用 SGLT2i 治疗到发生 DKA 的平均时间约为 2 周。如果患者出现和 DKA 相关症状如腹痛、恶心、呕吐、乏力、呼吸困难，需要考虑患者是否出现 DKA 并检测血酮体和动脉血酸碱度以明确诊断，一旦明确诊断立即停用 SGLT2i，并按照传统 DKA 治疗程序进行治疗。减少患者在使用 SGLT2i 期间发生 DKA 风险，需注意以下几点：2016 年 2 月 12 日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息称，药物警戒风险评估委员会（PRAC）已完成对 SGLT2i 的审查，并提出使糖尿病酮症酸中毒风险最小化的建议。笔者结合我国相关领域的专家建议，对减少使用 SGLT2i 期间发生 DKA 注意事项总结如下：1. 对于院外服用 SGLT2i 的患者，医生应告知其 DKA 的常见症状，包括快速消瘦、恶心、呕吐、腹痛、极度口渴、呼吸深快、意识混乱、异常困倦、呼吸烂苹果味，或是在尿液或汗液中有不同气味。如果出现这些症状，立即就医；2. 不管是院内还是院外服用 SGLT2i 的患者，即使血糖水平不高，如有症状符合条件，医生也应考虑发生 DKA 的可能性；3. 如果患者被怀疑或确认为 DKA，应立即停用 SGLT2i，除非确认 DKA 是由其他原因引起的或已解决，方可重新开始治疗；4. 如果患者存在 DKA 的危险因素，应慎重给药。这些因素包括：胰岛 β 细胞储备量少（胰岛功能较差）、病情限制食物摄入或可导致严重脱水、由于疾病、手术或酒精滥用使胰岛素突然较少或对胰岛素的需求增加；5. 因重大外科手术或严重疾病住院的患者，暂时停止 SGLT2i 治疗；6. 在紧急、择期手术或大的应激状态，需立即停用 SGLT2i，采用其他合适降糖措施；7. 剧烈体力活动，如马拉松比赛前 24h 停用 SGLT2i，同时注意停药后的后续效应；9. 对于口服 SGLT2i 期间避免过多饮酒及极低碳水化合物饮食。[1] Markey A G, Scott T A,Killen J C, et al. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors: Think twiceabout diabetic ketoacidosis[J]. Aust J Gen Pract,2018,4(4):223-225.[2] Lin Y H. Sodium-glucosecotransporter-2 inhibitors induced eu-glycemic diabetic ketoacidosis: The firstreport in a type 2 diabetic (T2D) Taiwanese and literature review of possiblepathophysiology and contributing factors[J]. J Formos Med Assoc，2018.[3] 纪立农，郭立新，郭晓蕙，等. 钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂临床合理应用中国专家建议[J]. 中国糖尿病杂志,2016,24(10):865-870.[4] FDA warns that SGLT2inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid inthe blood. https://www./downloads/drugs/drugsafety/ucm446954.pdf[5] 刘敏，苏娜，徐珽.SGLT2抑制剂引发糖尿病酮症酸中毒的机制研究进展[J].中国医院药学杂志,2018(03):1-5.[6] 欧盟拟采取措施降低钠-葡萄糖2型转运体抑制剂的酮症酸中毒风险[J]. 中国药房,2016,27(16):2217.[7] Peter S Hamblin, RosemaryWong, Elif I Ekinci, et al. SGLT2 Inhibitors Increase the Risk of DiabeticKetoacidosis Developing in the Community and During Hospital Admission[J]. TheJournal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2019, 104(8): 3077–3087.
|
