摘要 近年来，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发病率快速上升，已成为主要肝病之一。由于其复杂性和异质性，至今尚无应用于临床的有效治疗药物和方法。目前关于NASH治疗方面的研究很多，故本文对最近几年的最新治疗研究进展加以整理综述并提出NASH治疗的潜在发展方向。 一、生活方式干预 NASH是MAFLD的一个严重阶段，改变生活方式如减肥、限制热量、调整膳食结构、加强锻炼等被认为是改善NASH的有效方法[3]。减肥被认为是NASH治疗的第一终点。有研究指出，1年内超过5%的减重可减轻肝脂肪变性；7%~10%的减重可降低肝酶水平，改善小叶炎症；超过10%的减重甚至可能逆转肝纤维化[4]。2020年拉丁美洲肝脏研究协会NAFLD诊治实践指南指出：每天中等量咖啡摄入和地中海饮食有利于改善NASH[5]。地中海饮食模式在不减肥的情况下也可减轻肝脂肪变性，在一定程度上缓解NASH[4]。此外，坚持每天适当的中等强度有氧运动和阻抗训练也可有效减轻肝脏脂肪变性进而缓解NASH[6]。然而，由于现代生活水平的提高，生活节奏的加快，限制热量摄入及坚持长期运动对很多人来说都极为困难，因而仅通过患者调节自身生活方式改善NASH远远不够，还需进行医疗干预。 二、手术治疗 目前，手术治疗主要有减肥手术(又称代谢手术)和肝移植。由于NASH与肥胖密切相关，因而有研究指出可通过手术减脂来改善NASH。根据我国2018年更新版《非酒精性脂肪肝病防治指南》[2]，减肥手术不仅可长期维持理想体质量，有效控制代谢紊乱，还可逆转2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)和代谢综合征。国际糖尿病联盟也建议，对于轻中度肥胖但保守治疗不能控制血糖及重度肥胖的T2DM患者都可考虑减肥手术治疗[7]。此外，顽固型肥胖患者及肝移植术后复发的NASH患者同样可考虑减肥手术[2]。 研究还发现，减肥手术不仅可改善伴有纤维化或肝硬化代偿期的NASH组织学特征，还可有效降低心血管事件的风险[8]。然而减肥手术是否改善肝脏相关并发症尚无充足证据，加上减肥手术的健康风险及医疗成本，因而尚未被推荐广泛应用于临床[8]。对于NASH导致的肝硬化、肝癌等终末期肝病患者，肝移植是唯一可行的治疗方法。在最近的一项多中心研究中发现，NASH是肝移植的重要原因，NASH相关的终末期肝病已成为肝移植的第三大病因[9]。 根据2012年英国NASH患者肝移植指南，NASH患者肝移植的长期效果与其他病因肝移植患者效果类似，但易受年龄、肥胖及代谢疾病等因素的影响，且术后复发率较高，还会增加心血管事件的风险，加上供体短缺，技术要求高，费用昂贵等因素，极大地限制了它的应用，这就迫切需要寻找其他可替代的治疗方式[8]。 三、药物治疗 NASH的药物治疗是当前的研究热点，主要围绕其发病机制展开，并已经确定了许多干预的靶点(表1)，如通过抗氧化、改善肝脏炎症及糖脂代谢、抗纤维化等来改善NASH。
1．抗氧化及改善应激损伤药物： 抗氧化剂已被大量用于MAFLD治疗的研究，维生素E和吡格列酮等抗氧化剂对非肝硬化、非糖尿病NASH患者的脂代谢改善很明显，但不能改善纤维化，且长期应用的安全性仍有待评估[5]。最近发现，杂酚酸衍生的酚类化合物去甲二氢愈创木酸NDGA[10]作为一种天然的抗氧化剂，与棕榈酸甲酯[11]、肝脏特异性细胞周期素M4[12]一样，都可以通过减轻内质网(endoplasmic reticulum，ER)应激来改善NASH的脂肪变性、炎症及纤维化等病理特征。而Melon GliSODin[13]及白细胞介素-22(interleukin-22，IL-22)[14]则可分别诱导抗氧化酶、金属硫蛋白来阻碍氧化应激(oxidative stress，OxS)及相关的应激激酶，进而抑制肝脏炎症。此外，神经调节蛋白4可通过激活细胞保护途径来对抗应激诱导的肝损伤，减轻代谢和炎症应激引发的肝细胞凋亡和焦亡来改善NASH[15]。虽然这些药物都还在Ⅱ期临床阶段，但它们对NASH的预防依旧显示出了相当大的潜力。 2．改善糖脂代谢药物： 糖脂代谢异常是NASH发展的关键因素。目前已发现许多药物可改善糖脂代谢，减轻NASH的炎症及纤维化等病理特征，尤其是抗糖尿病药物、针对胆汁酸代谢及脂肪酸代谢的部分药物已进入Ⅲ期临床试验。 这类药物主要如下：(1)抗糖尿病药物。这类药物发挥作用的机制可能主要与改善IR有关。有研究指出，血糖的控制情况可预测NASH中肝细胞膨胀和肝纤维化的严重程度，并可能改变NASH相关纤维化进展风险[16]。噻唑烷二酮类[17]、PPARα/δ激动剂弹性蛋白Elafibror[18]、胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)类似物exendin-4[19]、GLP-1受体拮抗剂(GLP-1RAs)和二肽基肽酶-4抑制剂等抗糖尿病药物对NASH的疗效早前已有许多报道，且部分如Elafibror已进入Ⅲ期临床试验[5]。 有报道发现钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂empagliflozin[20]、licogliflozin[21]虽可改善脂肪变性，降低肝酶水平，但后者常引起腹泻。可喜的是，Dapagliflozin[5]已进入Ⅲ期临床试验，另一种抑制剂tofogliflozin[22]也因有效改善NASH脂肪变性和纤维化，而有望成为NASH的治疗药物。 (2)脂联素。它是一种脂肪细胞因子，可通过与其受体AdipoRs结合来调节糖脂代谢。有报道指出，脂联素激动剂JT003能有效改善NASH小鼠的IR及内质网线粒体轴功能，并抑制肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)的激活，从而改善NASH及纤维化[23]，这为开发基于AdipoRs的NASH纤维化治疗药物提供了理论基础。 (3)成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)家族药物。FGF家族主要为FGF-21和FGF-19。研究结果显示，FGF-19及其重组激动剂NGM282虽可抑制胆固醇合成胆汁酸以及肝脏脂肪生成来改善NASH，但会引起心血管疾病风险、胃肠道反应及胰腺炎[24]，从而可能成为限制其应用的重要因素。FGF-21是一种具有胰岛素敏感性和肝脏保护特性的激素，对糖脂代谢具有多效性，可通过降低血糖、游离脂肪酸和甘油三酯(triglyceride，TG)水平，减轻肝脏ER应激和肝损伤，抑制HSC的活化等[25]途径改善NASH脂肪变性、炎症和纤维化。 目前FGF21类似物如聚乙二醇化重组人类似物9 (BMS-986036)和模拟物虽已进入临床2a期研究[26]，但其引起的严重骨丢失也不容忽视[25]。鉴于FGF21生物学的复杂性以及个体间的高度异质性[27]，今后需进一步明确影响FGF21反应性的遗传和代谢因素，寻找介导FGF21在人体内的精确靶组织和作用通路，开发安全有效、有高度组织选择性的FGF21类似物，使实施基于FGF21的个性化药物疗法成为可能。 (4)调节胆汁酸代谢的药物。法尼醇X受体(Farnesol X receptor，FXR)[28]是胆汁酸结合的转录因子，在脂代谢和炎症中起重要调节作用。FXR选择性激动剂Cilofexor[29]、乙酰胆酸(acetylcholic acid，OCA)[30]均可降低胆汁酸水平，减轻肝脏脂肪变性、炎症及胶原沉积，OCA还可降低胆固醇负荷，抑制HSC活性来改善NASH纤维化[31]，被认为是目前Ⅲ期试验中最有希望的药物，其他激动剂如Tropifexor目前也已进入Ⅲ期试验[5]。结构优化的FXR激动剂MET409[32]虽可改善NASH，但它和OCA一样，常引起瘙痒和低密度脂蛋白胆固醇水平升高等不良反应。针对这一问题，目前OCA与降脂剂结合使用的研究正在进行中[33]。 此外，FXR和PPAR-α/δ相关作用机制在靶向肝脏方面具有互补性和多效性。OCA和PPAR-α/δ激动剂弹性蛋白Elafibror(ELA)单一治疗引起不同的肝脏基因表达谱，而联合治疗显示了叠加的代谢、组织学效应，显著改善脂质处理和胰岛素信号，抑制免疫反应和减少细胞外基质的形成，且OCA和ELA单独或联合治疗，均可降低血浆总TG和胆固醇水平，同时也上调与胆固醇生物合成有关的肝脏基因表达[18]，这些发现为FXR和PPAR-α/δ激动剂联合治疗NASH提供了依据。研究还发现，肝细胞核因子4可通过促进脂解、抑制p53的表达和调节胆汁酸合成进而激活FXR，降低脂毒性，改善NASH[34]。总之，由于FXR激动剂可能通过多种机制改善NASH和纤维化，既可作为单一疗法，也可作为核心药物与其他药物联合使用。 (5)调节脂肪酸代谢药物。Aramchol是一种脂肪酸胆汁酸缀合物，一项2b期试验结果显示，它能够通过抑制脂肪酸代谢的关键酶硬脂酰CoA去饱和酶1减少肝脏脂肪生成并促进线粒体脂肪酸β-氧化，进而改善NASH病理特征，目前已进入Ⅲ期试验[35]。乙酰辅酶a羧化酶(acetyl coa carboxylase，ACC)在调节脂肪酸代谢中也起着关键作用。ACC1/2将乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A是脂肪酸合成中高度调控的限速步骤[36]。而ACC抑制剂如GS-0976[36]、WZ66[37]可抑制这一过程，改善血脂异常和NASH相关的肝脏特征，然而ACC抑制剂引起的血浆TG水平升高，可能导致高TG血症，但这并不影响它成为治疗NASH的有希望的药物。 (6)调节三酰甘油(three acyl glycerin，TAG)合成途径的药物。单酰基甘油转移酶2(monoacylglycerol acyltransferases 2，MGAT2)是单酰基甘油合成TAG途径中的关键酶。抑制这一途径改善NASH的药物如二酰甘油转移酶1(diacylglycerol acyltransferase 1，DGAT1)抑制剂AZD7687[11]、奥利司他(胰脂肪酶抑制剂)、洛米他啶(线粒体转移蛋白抑制剂)、米波美森(载脂蛋白B合成抑制剂)等因为肠道反应而应用受限，而MGAT2抑制剂PF06424439[38]则弥补了这一缺陷。另一种高度选择性的DGAT2抑制剂PF-06427878可降低TG水平，并间接抑制促脂肪生成基因的表达及胆固醇调节元件结合蛋白1c的活性，改善NASH组织学特征[11]，因而可能成为新的治疗靶点。 (7)其他。含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶(cysteine-containing aspartate-specific proteases，Caspase)抑制剂Emricasan在NASH中的作用已有报道[31]。研究结果显示，肝细胞生长因子的细胞受体c-Met[39]、免疫调节剂造血因子PU.1阻断剂[40]及脂肪心磷脂合成酶1[41]等均可通过不同途径减轻IR、肝脂肪变性、炎症和纤维化以改善NASH。 此外，线粒体中的脂肪性肝炎相关环状核糖核酸(circular ribonucleic acid，CircRNA)三磷酸腺苷5B调节因子可抑制线粒体ROS的产生减轻IR来改善NASH[42]。而基于电压依赖性的多功能线粒体蛋白阴离子通道1的肽R-Tf-DLP4处理可调节糖脂代谢，促进脂肪酸β氧化，抑制脂质合成，进而改善肝细胞损伤、炎症、肝纤维化和血糖水平从而缓解NASH[43]。尽管这些药物还在临床前研究阶段，但却为NASH治疗提供了一种可能。 3．抗血小板药物： 枯否细胞(kuffer cells，KCs)在肝内血小板募集中具有重要作用，而血小板载量、黏附和活化是NASH发生的关键。研究结果显示，KCs耗竭治疗、抗血小板治疗及抗抗血小板膜糖蛋白IBα等治疗均减轻了代谢功能障碍、炎症和纤维化，从而成为NASH的潜在治疗方法[44]。 4．甲状腺激素类药物： 甲状腺功能减退或障碍会增加脂肪组织脂解，随后导致肝脂肪堆积、IR和葡萄糖生成增加从而加重NASH[45]。甲状腺激素及其受体-β激动剂Resmetirom(MGL-3196)在肝脏中具有多效性，可通过改善脂代谢及线粒体功能、增加脂联素水平等来改善NASH炎症和纤维化等特征[46]。与FXR和PPAR激动剂的多效性比较，Resmetirom对肝脏脂肪的影响似乎更大，且耐受性良好，但其药效学表现个体差异较大，且降低脂蛋白的机制尚不清楚。基于这些发现，Resmetirom的Ⅲ期临床试验已经在NASH和F2-F3期纤维化患者中启动[47]。 5．调节干扰素途径的药物： 有报道溴结构域和超末端结构域蛋白家族的小分子抑制剂GSK121151A(I-BET151)[48]及另一种新型信号转导和转录激活因子3抑制剂C188-9[49]可通过降低干扰素相关途径的基因表达改善NASH的病理特征。然而，其具体潜在机制及Ⅲ期试验效果仍有待进一步研究确定。 6．调节凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK-1)途径的药物： ASK1是MAP3K家族的成员，在各种应激源作用下被激活后可扰乱糖脂代谢[50]引起细胞凋亡、炎性细胞因子及致纤维化基因的表达进而促进NASH[51]。研究结果显示，ASK1抑制剂selonsertib(GS-4997)[31]、Wnt信号调节因子DKK家族成员Dickkopf相关蛋白3(Dickkopf 3，DKK3)[51]以及Caspase-8和FAS相关死亡结构域(Fas-associating protein with a novel death domain，FADD)样凋亡调节因子(CFLAR)[50]均通过直接抑制ASK1激酶活性改善NASH。 其中，GS-4997在Ⅲ期实验中因疗效欠佳中止了研究。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)诱导蛋白8-样蛋白1(TNF alpha-induced protein 8-like 1，TIPE1)[52]及去泛素酶TNF-α诱导蛋白3(TNF alpha-induced protein 3，TNFAIP3)[53]则通过与ASK1作用抑制相关蛋白泛素化，改善NASH的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化[52]。 此外，TNFAIP3相互作用蛋白3在肝脏中还通过E3连接酶(tripartite motif 8，TRIM8)抑制与之结合的转化生长因子激酶1的泛素化，进而缓解NASH[54]。通过靶向ASK1，肝细胞中的CFLAR、TNFAIP3等成为治疗NASH的潜在分子靶点。而且，直接靶向ASK1治疗NASH的效果可能比直接抑制ASK1激酶活性更好[50]。由于多数药物还处于Ⅱ期试验，部分进入Ⅲ期的药物研究也宣告失败，通过不同治疗策略开发稳定有效的ASK1靶向药物，比较它们的有效性和生物利用度，这能否为ASK1靶向治疗NASH铺平道路仍有待确定。 7．针对含NLR家族PYRIN域蛋白3(recombinant nlr family，pyrin domain containing protein 3，NLRP3)炎性小体的药物： NLRP3炎性小体的激活是NASH发展的关键因素[55]。研究结果显示，NLRP3选择性抑制剂MCC950[56]、中药复方珍珠调脂提取物[57]及异硫氰酸苄酯[55]可通过抑制NLRP3炎性小体的产生或激活，减轻肝脏脂肪变性、巨噬细胞浸润和纤维化而改善NASH。然而还未进入Ⅲ期试验，是否在临床患者中有效还有待进一步研究。 8．改善NASH纤维化的药物： NASH纤维化是一种有HSC参与的慢性损伤修复反应。肝细胞Notch激活可直接激活HSCs，导致胶原过度沉积诱导纤维化。而Notch抑制剂NCST ASO可以抑制这一过程减轻NASH纤维化[17]。此外，有报道指出，半乳糖凝集素-3抑制剂GR-MD-02、抗赖氨酰氧化酶样2单克隆抗体Simtuzumab、CCR2/5拮抗剂Cenicriviroc[31]、CCR9拮抗剂[58]以及靶向血管细胞黏附分子-1[59]治疗均可明显减轻纤维化改善NASH，且Cenicriviroc已进入Ⅲ期临床试验[60]。而可溶性鸟苷酸环化酶刺激物Praliciguat也在抑制NASH纤维化上表现出了较大潜力[61]。 9．其他： 四、总结与展望 NASH是一种与肥胖、糖脂代谢异常等相关的复杂疾病，多种致病机制参与了疾病的发展。由于NASH对生命健康造成严重危害，并且缺乏有效治疗手段，NASH治疗成为近年来的研究热点。生活方式干预虽然可以一定程度缓解NASH，疗效有限，但它仍是NASH治疗的基石。由于潜在的健康风险、昂贵的成本及应用范围限制等，手术治疗在较长时间内仍难以得到推广应用。药物治疗将是最终解决NASH的有效途径。目前药物研究多数处于临床前模型阶段，部分进入Ⅱ期甚至Ⅲ期临床试验，但因效果不佳或不良反应大最终被淘汰，说明治疗NASH的药物研发仍困难重重。 另外，由于NASH的异质性及复杂性，目前已开发出的多种药物，尤其是改善糖脂代谢药物，单一药物治疗只对部分特定NASH患者有效。那么寻求NASH的个性化疗法及联合疗法是可行的，比如将那些对单一疗法反应更敏感的患者进行分层或利用多靶点药物来治疗，但其带来的潜在风险和近远期并发症也随之增加；同时因NASH诊断受限，很多患者病程不同，也为治疗带来很大挑战。总之，NASH的药物治疗离临床应用仍有距离，但它仍是NASH治疗的主要方向。 参考文献 [1] SpenglerEK, LoombaR．Recommendations for diagnosis，referral for liver biopsy，and treatment of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis[J]．Mayo Clin Proc，2015，90(9):1233-1246. 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