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2021 年乳腺癌领域迎来了颇多进展，现将 2021 年发表在《柳叶刀》（Lancet）中的重要研究进行总结梳理，为临床实践和治疗趋势提供参考。
MINDACT：基于 70 基因检测系统指导早期乳腺癌决策 3 期临床研究，根据年龄分层的探索性分析结果
MINDACT 研究入组 6693 名早期乳腺癌患者，以 70 基因检测确定基因风险；以 Adjuvant! Online v8.0 临床病理系统来确定临床风险，其中基因低危（G-Low）但临床高危（C-High）的患者为意向性治疗人群（1497 人），随机接受或不接受化疗。
这部分患者中激素受体阳性、HER2 阴性者共 1358 人（676 人随机至化疗组、682 人分配至不化疗组）。对于这部分患者，8 年无转移生存率 （DMFS）接受化疗组 92.0% vs 无化疗组 89.4%，辅助化疗获益仅 2.6%。 基于年龄分层的 8 年 DMFS，≤ 50 岁，辅助化疗组为 93.6% vs 无辅助化疗组为 88.6%，辅助化疗获益 5%；>50 岁，辅助化疗组为 90.2% vs 无辅助化疗组 90.0%。 基于淋巴结状态分层的 8 年 DMFS，淋巴结阳性：接受辅助化疗组 91.7% vs 无化疗组 89.2%；淋巴结阴性：接受化疗组 91.2% vs 无化疗组 89.9%。 结论：（G-Low）&（C-High）、激素受体阳性、HER2 阴性的患者，辅助化疗获益可能局限于 ≤ 50 岁的患者，化疗可能是通过卵巢功能抑制来起到作用。对于 ≤ 50 岁的患者，是否可通过加强内分泌治疗来免除化疗值得进一步研究。 jRCTs051180057：S-1 联合内分泌治疗用于激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌辅助治疗的 3 期研究
S-1 为口服氟尿嘧啶类药物，在转移性乳腺癌中已证明可控制疾病进展。
研究设计： 
图源：作者制作
该研究共纳入 1930 例患者，957 例接受内分泌联合 S-1，973 例仅接受内分泌治疗，中位随访期 52.2 个月。
在中期分析时（2019 年 1 月 31 日），155（16%）例单纯内分泌治疗组出现浸润性疾病生存（iDFS）事件，而内分泌联合 S-1 组为 101（11%），HR 0·63, 95% CI 0·49–0·81; p = 0·0003，达到主要研究终点，研究提前结束。 结论：对于中高风险的激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者，内分泌治疗联合 S-1 口服化疗可能是一种潜在的治疗选择。 BYLieve 研究：评估 Alpelisib 联合氟维司群用于既往接受 CDK4/6 抑制剂治疗进展的 PIK3CA 突变的 HR /HER2-的晚期乳腺癌 2 期研究
A 队列共纳入 121 例 CDK4/6 抑制剂联合 AI 治疗中或治疗后进展的 PIK3CA 突变的 HR /HER2-的晚期乳腺癌，接受 Alpelisib 联合氟维司群，6 个月的 PFS 率为 50.4%，中位 PFS 为 7.3 个月。
该结果支持 Alpelisib 联合氟维司群用于 CDK4/6 抑制剂 AI 耐药后伴有 PIK3CA 突变的 HR /HER2-的晚期乳腺癌患者。 PHERGain 研究：使用 18FDG-PET/CT 评估 HER2 早期乳腺癌患者接受双靶新辅助治疗的病理反应，根据其结果指导去化疗 2 期研究
HP 双靶治疗在 HER2 早期乳腺癌中表现出较好的 pCR 率，但总体仍低于化疗，该研究旨在寻找新的 HP 敏感性标记物，以寻求个体化的疗效评估，用于指导化疗降阶梯。
研究设计： 主要研究结果：在队列 B 中，227（80%）的患者通过 18FDG-PET/CT 评估为治疗有反应组，其中 86 例（37.9%）患者达到 pCR，高于既往数据。 结论：使用 18FDG-PET/CT 评估 HP 新辅助治疗反应性，或可用于筛选可以豁免化疗的 HER2 早期乳腺癌患者，3 年 iDFS 结果值得期待。 HER2 低表达的乳腺癌患者临床和分子特征（GeparSepto, NCT01583426; GeparOcto, NCT02125344; GeparX, NCT02682693; Gain-2 neoadjuvant, NCT01690702 前瞻性新辅助临床试验的患者数据汇总分析）
结论：免疫组化检测定义的 HER2 低表达乳腺癌患者应被认定为一个新的亚组人群，有别于 HER2 阴性人群。HER2 低表达患者有其特殊的生物学特点、治疗反应性以及预后。
NCT01064635: 来曲唑作为绝经后早期乳腺癌辅助内分泌治疗的延长策略 3 期研究
 图源：作者制作
比较已经接受 2-3 年他莫昔芬治疗的绝经后乳腺癌患者，继续使用 5 年来曲唑与标准 2-3 年来曲唑的有效性。 结论：已接受 2-3 年他莫昔芬治疗的绝经后乳腺癌患者，与标准的 2-3 年来曲唑治疗相比，5 年的来曲唑延长治疗可显著延长 DFS 和 OS。因此，对于这部分患者，来曲唑 5 年延长治疗可作为最佳的标准内分泌治疗方案之一。 FeDeriCa 研究：固定剂量的皮下注射帕妥珠单抗 曲妥珠单抗组合装联合化疗用于 HER2 阳性早期乳腺癌治疗的非劣效性 3 期研究
研究设计：
图源：作者制作 主要结果：252 例患者被随机分配到静脉输注组，248 例患者被随机分为固定剂量联合组（皮下注射）。帕妥珠单抗皮下注射血清 Ctrough 与静脉输注血清 Ctrough 的几何平均比为 1.22（90% CI：1.14～1.31）。安全性相当，未出现新的安全信号。 结论：固定剂量的皮下注射曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组合装制剂有输注时间短且使用方便的特点，需要积累更多的使用经验。更长时间的有效性及安全性随访结果值得期待。 ELIOT 研究：早期乳腺癌术中电子放疗的 12 年随访结果
该 3 期等效性研究对比了接受保乳手术早期乳腺癌加速部分乳腺放疗结合术中电子放疗与术后全乳放疗后同侧乳腺癌复发风险。中位随访 12.4 年，结果显示术中电子放疗组同侧乳腺癌复发率更高为 11%，而术后全乳放疗组为 2%（P<0.0001）。但两组 15 年总生存率没有显著性差异，分别为 83.4% 和 82.4%。术中电子放疗不适用于所有早期乳腺癌患者。
PALLAS 研究：Palbociclib 联合内分泌治疗对比内分泌治疗用于 HR /HER2-乳腺癌辅助治疗
该 3 期研究在标准的 5 年内分泌治疗基础上增加了 2 年的 Palbociclib 辅助治疗，中位随访 31 个月。中期随访结果显示，Palbociclib 联合内分泌治与单用内分泌治疗组相比，4 年 iDFS 相似，分别为 84.2% 和 84%，4 年 iBCFS、DRFS、LRFS、OS 均无显著性差异，且血液学毒性明显增加。
该研究结果表明，在辅助内分泌治疗基础上增加 2 年 Palbociclib 强化治疗并不能降低 II-III 期 HR /HER2- 早期乳腺癌患者复发、转移风险。 KEYNOTE-119 研究：帕博利珠单抗对比研究者选择的化疗方案用于转移性三阴性乳腺癌的 3 期研究
 图源：作者制作在 PD-L1 CPS ≥ 10 的人群中，帕博利珠单抗组的 mOS 为 12.7 个月，化疗组为 11.6 个月（p = 0.057）。在 CPS ≥ 1 的人群中，帕博利珠单抗组的 mOS 为 10.7 个月，化疗组为 10.2 个月（p = 0.073）。在总体人群中，帕博利珠单抗组的 mOS 为 9.9 个月，化疗组为 10.8 个月 (p < 0.05)。进一步探索性分析，在 CPS ≥ 20 的人群中，帕博利珠单抗组的 mOS 为 14.9 个月，化疗组为 12.5 个月（p< 0.05）。
结论：对于未选择的 mTNBC，帕博利珠单抗单药对比研究者选择的单药化疗方案，未能延长总生存期。但是 PD-L1 高表达的人群，或许能从帕博利珠单抗单药治疗中获益，值得进一步研究。 PHOEBE 研究：吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗 HER2 晚期乳腺癌的 3 期研究图源：作者制作 吡咯替尼联合卡培他滨组 mPFS 为 12.5 个月，显著优于拉帕替尼联合卡培他滨组的 6.8 个月（HR 0.39，p<0.0001）。在所有的预设亚组中优势依旧显著。
结论：吡咯替尼联合卡培他滨或许可考虑作为紫杉和曲妥珠单抗治疗失败的 HER2 乳腺癌的二线治疗方案之一。 曲妥珠单抗用于 HER2 阳性早期乳腺癌辅助治疗的长期获益：meta 分析
该 meta 分析共纳入 7 项随机对照试验 13864 例乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合化疗组，复发风险和乳腺癌死亡相关风险均显著低于单用辅助化疗组（RR 0.66，p<0.0001 和 RR 0.67，p<0.0001）。HER2 阳性早期乳腺癌增加曲妥珠单抗靶向治疗，可以明显降低乳腺癌复发风险和乳腺癌相关死亡。
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1. Piccart M, van 't Veer LJ, Poncet C, et al. 70-gene signature as an aid for treatment decisions in early breast cancer: updated results of the phase 3 randomised MINDACT trial with an exploratory analysis by age. Lancet Oncol. Apr 2021;22(4):476-488.2. Toi M, Imoto S, Ishida T, et al. Adjuvant S-1 plus endocrine therapy for oestrogen receptor-positive, HER2-negative, primary breast cancer: a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. Jan 2021;22(1):74-84.3. Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. Apr 2021;22(4):489-498.4. Perez-Garcia JM, Gebhart G, Ruiz Borrego M, et al. Chemotherapy de-escalation using an (18)F-FDG-PET-based pathological response-adapted strategy in patients with HER2-positive early breast cancer (PHERGain): a multicentre, randomised, open-label, non-comparative, phase 2 trial. Lancet Oncol. Jun 2021;22(6):858-871.5. Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. Aug 2021;22(8):1151-1161.6. Del Mastro L, Mansutti M, Bisagni G, et al. Extended therapy with letrozole as adjuvant treatment of postmenopausal patients with early-stage breast cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. Oct 2021;22(10):1458-1467.7. Tan AR, Im SA, Mattar A, et al. Fixed-dose combination of pertuzumab and trastuzumab for subcutaneous injection plus chemotherapy in HER2-positive early breast cancer (FeDeriCa): a randomised, open-label, multicentre, non-inferiority, phase 3 study. Lancet Oncol. Jan 2021;22(1):85-97.8. Orecchia R, Veronesi U, Maisonneuve P, et al. Intraoperative irradiation for early breast cancer (ELIOT): long-term recurrence and survival outcomes from a single-centre, randomised, phase 3 equivalence trial. Lancet Oncol. May 2021;22(5):597-608.9. Mayer EL, Dueck AC, Martin M, et al. Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. Feb 2021;22(2):212-222.10. Winer EP, Lipatov O, Im SA, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-119): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. Apr 2021;22(4):499-511.11. Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. Mar 2021;22(3):351-360.12. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative g. Trastuzumab for early-stage, HER2-positive breast cancer: a meta-analysis of 13 864 women in seven randomised trials. Lancet Oncol. Aug 2021;22(8):1139-1150.
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