体外膜中的无创神经监测... ： ASAIO Journal

大漠xp 2022-02-04

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体外膜氧合（ECMO）的使用在过去20年中显着增加，^¹而且，根据体外生命支持组织注册表最近的一份报告，ECMO支持后的存活率现在为58%。^²功能结局和生存率差的主要原因是潜在疾病过程或与 ECMO 相关的并发症导致的神经系统损伤。^³^,^⁴关于这种脑损伤的病理生理学或急性干预是否可以改善ECMO后的结局知之甚少，部分原因是目前的临床检查选择有限。此外，神经系统监测和预后的最佳实践仍不清楚。

本研究的主要目的是确定ECMO患者使用多模态无创神经生理监测设备的可行性，包括脑电图（EEG），体感觉诱发电位（SSEP）和经颅多普勒（TCD）。在这项可行性研究中，我们评估了招募能力，在ECMO患者中实施无创神经监测方案的能力以及结果确定。^⁵我们还收集了有关脑损伤患病率和神经系统并发症类型的数据。我们假设1）无创神经监测在ECMO期间是可行的，2）神经监测可以提供脑损伤的早期检测，这可能有助于预后。

方法

研究设计和可行性

我们对符合研究标准的ECMO支持的连续患者进行了神经系统监测的前瞻性观察性研究。该研究在当地机构审查委员会的批准下在三级护理中心进行，所有患者或其代理人都同意参与。它是多学科努力的产物，也是心血管重症监护病房（CVSICU），心脏重症监护病房（CCU），医疗重症监护病房（MICU）和神经重症监护病房之间的一项新举措，旨在改善ECMO治疗患者的整体临床护理和预后。我们评估了招募能力，数据收集程序，结果措施以及实施研究程序的能力。^⁵我们分析了从2017年11月到2018年3月连续招募的前20名患者。我们纳入了所有在CVSICU，CCU和MICU中接受静脉动脉（VA）ECMO或静脉（VV）ECMO的成年患者（年龄>18岁）。

研究方案

作为常规多学科临床护理的一部分，所有患者从ECMO插管的第1天到出院或死亡，都由神经危重症护理医生进行随访。第1天的基线神经系统检查包括格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分，急性生理学和慢性健康评估II（APACHE II），^⁶和脓毒症相关器官衰竭评估（SOFA）评分。^⁷患者在ECMO支持的第3-5天常规给予镇静假期，治疗医生认为是安全的。

连续TCD研究在第1天、第3-5天和第7-10天进行了三次。脑电图仅记录GCS在未镇静（或具有最小镇静剂）时<8的患者以及临床癫痫发作的患者。首选连续脑电图，但根据可用资源和患者的临床状态进行常规（20分钟）脑电图。如果患者未使用镇静剂时，其运动GCS为<4，则进行SCP。昏迷患者（GCS <8）也接受了脑部计算机断层扫描（CT），而如果运输稳定，则接受ECMO支持。建议在去磁系亲属后进行磁共振成像（MRI）以评估脑损伤的程度。

干预和征聘

ECMO 服务在当天通知神经危重症护理团队，患者管。所有数据均由主要研究者（S.-M.C.）前瞻性收集，包括ECMO前人口统计学，先前诊断，社会史，药物，实验室值，临床状态变量 - 包括ECMO变量（适应证，插管方法，生命体征，其他心脏装置，泵变量），ECMO相关并发症和结局变量。从医院电子病历中审查和收集了其他数据。

TCD （DWL;进行药物DWL，El Paso，TX），并在前部（颈内动脉，大脑中，大脑前动脉）和后部（大脑后动脉，椎动脉，基底动脉）中测量脑血流速度（收缩期，舒张期和平均值）。在每项TCD研究中监测微栓塞信号（MES）的数量30分钟。

如前所述，脑电图是用标准的双极蒙太奇或减少的蒙太奇进行的。我们利用Persyst连续监测软件（Prescott，AZ）来减少重症监护病房环境和ECMO设备的影响，并审查趋势和模式。所有脑电图均由癫痫科医生在服务时进行解释，并由一名神经科医生（S.-M.C）和另一名癫痫科医生（E.K.R.）独立审查。脑电图变量包括频率、振幅、变异性、反应性和睡眠特征。脑电图反应性测试标准化为包括言语刺激，指尖或脚趾上的有害刺激以及按规定顺序进行鼻孔刺激。^⁸我们允许每次刺激之间间隔1分钟，以确保在患者重新刺激之前脑电图恢复到基线。我们没有使用胸骨刺激，因为许多患者胸部开阔。低振幅被定义为与具有可比电极设置和蒙太奇的正常匹配成人相比，总体振幅低于预期。^⁹差变异性被定义为在没有刺激的情况下随时间发生的功率谱组成的自发变化。反应性差被定义为给予言语或有害刺激时缺乏脑电图反应。所有SEP均由一名神经科医生（S.-M.C）和一名神经生理学家（E.K.R.）进行审查。所有脑部的CT和MRI扫描均由神经放射科医生进行审查，并由神经科医生（S.-M.C.）独立审查。

神经系统并发症包括癫痫发作、缺血性卒中、缺氧缺血性脑损伤、脑死亡、脑出血、蛛网膜下腔出血和硬膜下血肿。当患者无法通过镇静剂并且仍然没有反应（GCS <8）时，他们被归类为昏迷。在ECMO支持期间，患者常规进行肝素滴注，目标活化部分凝血活酶时间（aPTT）为60-85秒。

数据采集和临床结果

针对所有变量评估了数据采集的难易程度和缺失数据的水平。我们在出院时使用改良的兰金量表（mRS）亲自评估了神经系统结局。有利和不利的神经系统结局分别定义为mRS ≤3和mRS≥4。还收集了住院死亡率。

统计分析

我们进行了统计分析，以测试使用神经监测干预措施来区分结果好和差的患者的可行性。人口统计学和临床变量表示为SD平均值或四分位间范围（IQR）的中位数。在结果好和差的患者之间比较这些变量，使用Fisher的精确测试或Mann-Whitney U测试（视情况而定）。p值<0.05被认为具有统计学意义。所有分析均使用STATA-15（德克萨斯州大学站）进行。结局评估员对神经监测研究的结果视而不见。

结果

可行性：招聘和忠诚

在研究期间，20名患者接受了ECMO治疗，所有20名患者均入组（中位年龄，60岁;IQR， 46–72）。18名患者（90%）患有VA-ECMO，2名（10%）患有VV-ECMO。研究方案如图1所示。ECMO适应症、基线特征和ECMO变量在（见表1，补充数字含量2，https://links./ASAIO/A422）和图2中提供。TCD在17名（85%）患者中进行。三名（15%）患者没有TCD，因为他们在24小时内被解冻，时间不足（表1）。然而，根据研究方案，根据研究方案，EEG和SSEP测试按照临床指征在所有患者（100%）中进行。对九名患者进行了神经影像学检查（七名患者进行脑部CT，三名患者进行脑部MRI检查，两名患者均为一名）。除了在三名患者中缺少TCD研究外，根据资格标准，所有20名患者都完成了神经监测测试。神经监测试验未引起不良事件。

图1.：
研究方案图。*如果患者足够稳定可以运输，则进行无造影剂的脑部CT。CT，计算机断层扫描;脑电图，脑电图;GCS，格拉斯哥昏迷量表;mRS，改良的兰金量表;SSEP，躯体感觉诱发电位;TCD，经颅多普勒超声。

图2.：
20例患者体外膜肺氧合（ECMO）适应症的流程图。VA-ECMO，静脉动脉ECMO;VV-ECMO，静脉ECMO。

临床结果和资源

在17名（85%）患者中注意到20例神经系统事件。昏迷是最常见的神经系统诊断（表2）。在12名患者中，只有2名（17%）确定了昏迷的潜在病因（肝功能衰竭和缺氧性脑损伤）。总体而言，血栓栓塞事件和出血事件发生在14名（70%）患者中。ECMO支持期间的不良事件和并发症在（见表2，补充数字内容3，https://links./ASAIO/A423）。不利的神经系统结局与年龄较大、存在心源性休克、中枢（与外周）插管、浓缩红细胞输注次数增加、新鲜冷冻血浆输注次数增加、乳酸水平较高（ECMO前期，第 1 天和第 2 天）、血清肌酐升高（第 1 天、第 2 天和第 3 天）、血小板减少症恶化（第 1 天）、APACHE II 评分较高（第 1 天）有关。和更高的 SOFA 分数（第 1 天）。手术出血在结局不利的患者中更常见（表3，补充数字内容4，https://links./ASAIO/A424）。

13名患者有脑电图，7名患者有SEP（表3）。从插管到脑电图和SSEP的中位时间分别为4（IQR，2-8）和5（IQR，1-7）天。两名患者被发现在脑电图上有癫痫发作，用抗癫痫药物治疗。所有13个脑电图都有一个主要的θ和δ频率的背景。只有变异性差和缺乏反应性与不利的神经系统结局有关。七名患者同时患有SEP和脑电图。虽然所有七项结果都很差，但没有一项没有N20反应（四项测试正常;三项延迟）。7例SSEP患者中有4例表现出脑电图变异性差，尽管N20反应完整，但反应性缺失（表 3）。

在17名（85%）患者（15名VA-ECMO，2名VV-ECMO）中进行了TCDs，共进行了38项TCD研究（见图1，补充数字内容1，https://links./ASAIO/A421）。在15例VA-ECMO患者中，7例（47%）MES阳性，而没有VV-ECMO患者MES阳性。18例血栓栓塞事件中有14例与MES阳性相关，包括ECMO回路血栓和全身性血栓栓塞事件（见表4，补充数字内容5，https://links./ASAIO/A425）。尽管有静脉套管凝块（n = 1），肢体缺血（n = 2）和深静脉血栓形成（n = 1），但4个血栓栓塞事件与MES无关。当仅计算动脉侧回路血栓事件时，所有（100%）均为MES阳性。在所有38项TCD研究中，15项（39%）进行了aPTT，而aPTT是亚治疗性的（肝素输注），22项（58%）当aPTT是治疗性或超治疗性的，一项是未知的aPTT。在17项治疗/超治疗性aPTT研究中，有5项在22项治疗性aPTT低于APT水平的研究中，有4项确定了MES。所有患者均接受抗血小板治疗。

在9项神经影像学研究中，10%的纳入患者发现颅内出血，这导致抗凝治疗停止，直到获得出血的稳定性（表1）。

在第1天的神经系统检查中，神经系统结局不利的患者比结局良好的患者更有可能缺乏运动反应（p = 0.02）。第3-5天无瞳孔、角膜和运动反射与不利的神经系统结局无关。总体而言，死亡率为70%（14/20），但当存在神经系统并发症时，死亡率为76%（14/17）。对3名（15%）患者进行了MRI检查，均显示异常结果。一名因急性呼吸窘迫综合征而患有 VV-ECMO 的患者无症状的右额叶蛛网膜下腔出血和弥漫性微出血。另一名继发于病毒性心肌炎的 VA-ECMO 患者在左顶叶出现无症状缺血性梗死。第3例患者在心肺旁路移植术（CABG）加心脏切开术后休克后MRI出现弥漫性微出血。

总体而言，系统性的床旁无创多模式神经监测导致脑损伤的早期发现和适当的干预措施，如癫痫发作和中风的管理。

在我们的研究中，我们实现了良好的患者招募，并表明使用多模式非侵入性，床边神经系统监测与脑电图，SSEP和TCD是可行的，并具有足够的多学科支持和资源。我们还发现，我们的初步分析和结局指标是可行的，神经监测可以帮助评估ECMO患者的脑损伤和神经预后。重要的是，无创神经系统监测是安全的，并且没有不良反应。据我们所知，这是第一项实施"系统性"无创神经系统监测以调查ECMO人群中急性神经系统并发症的前瞻性研究。总体而言，研究设计，方案，干预措施（监测）和临床结果评估得到了有效的交付，并被接受为ECMO患者的标准监测方案。

在我们的队列中，85%的患者经历了神经系统并发症。我们队列中神经系统并发症的高发生率可能是由于实施了神经监测算法的系统方案。通过无创神经监测及早发现神经系统损伤，可能通过早期干预和脑损伤管理影响患者的预后。昏迷是最常见的神经系统诊断（60%）;然而，其中只有两名患者确定了潜在的病因。我们无法确定病因可能是由于缺乏影像学数据（12名昏迷患者中有4个CT;没有MRI）。大多数患者由于多次血管加压药持续存在心肺不稳定而无法转运到影像学设施。此外，脑部 CT 扫描检测缺血性脑损伤的敏感性较差。三名幸存者确实接受了核磁共振检查，三人都是异常的。损伤可能发生在ECMO支持期间，因为损伤模式与ECMO前的潜在疾病过程不一致。在成人ECMO人群中，有必要进行MRI和认知评估的额外研究，以确定准确的长期功能和认知结果。

与以往报告一样，^¹⁰^,^¹¹更大的输血需求和更多的手术出血事件，以及更大的器官衰竭严重程度，如较高的APACHE II和SOFA评分所示，与不利的结局相关。这一发现表明，由氧合或灌注失败引起的出血性休克和多器官衰竭的严重程度与神经系统结局直接相关。虽然Chamogeorgakis等人。^¹²据报道，插管方法似乎不会影响结果，我们的研究显示中枢插管与较差的结果之间存在关联。然而，我们没有控制疾病的严重程度，这可能是造成所见差异的原因，因为大多数中枢插管发生在表现出心脏切开术后休克的患者中。在我们的研究中，心动切开术后休克患者的高比例，其公认的不良结局可能是该研究总体高死亡率的原因。在一项 meta 分析中，因心脏切开术后休克而接受 ECMO 治疗的患者出院生存率较低（34%）。^¹³

关于在 ECMO 患者中使用脑电图监测和 SSEP 的文献很少。研究人员试图使用振幅综合脑电图和定量脑电图来检测神经系统并发症，但数据不足。^¹⁴^,^¹⁵在我们的队列中，较差的脑电图反应性和变异性似乎与不良结局最密切相关。在心脏骤停后昏迷的患者中，双侧皮质 N20 反应缺失可预测不良结局。^{^16–18}等电脑电图记录和缺乏反应性已被证明与心脏骤停后较差的神经系统结局有关，而连续、弥漫性缓慢模式通常与良好的神经系统结局相关。^¹⁹有趣的是，尽管我们观察到七名缺乏脑电图反应性和变异性的患者结局较差，但没有一名患者缺乏N20反应。事实上，在N20延迟的患者中，原因似乎是外周的，而不是中枢的传导延迟。我们建议谨慎使用SEP和脑电图来预后ECMO后的患者结局，直到更好地理解这些模式及其与结局的关联。

关于TCD在ECMO人群中使用的报告仅限于一些描述性研究，这些研究表明栓子很常见。然而，它们的临床意义尚不清楚。由于缺乏神经影像学和神经系统结局数据，这些研究受到了阻碍。^{^20–22}在 CABG 患者中，已知 MES 与神经和认知缺陷相关，但尚未进行脑损伤的 MRI 证实。^²³一项关于 CABG 后系统性 MRI 的 meta 分析显示，脑梗死率为 27%。^²⁴有趣的是，在我们的研究中，在10名动脉侧ECMO回路血栓患者中，所有患者均在TCD上表现出MES。因此，TCD似乎是评估脑和全身血栓栓塞事件风险的一种有希望的方式。^²⁴通过在ECMO上连续监测MES数天而不会中断，可以提高TCD的灵敏度。

我们的研究有几个局限性。首先，大多数死亡与维持生命的治疗的退出有关，这可能导致对不良结果的自我实现预言。其次，我们的样本量很小;然而，这项研究的目的是研究方案的可行性。虽然我们纳入了测试结果与结果之间关联的观察结果，但由于样本量小，在解释这些结果时应谨慎行事。最后，神经影像学研究仅在35%的研究队列中进行。这部分是由于患者的临床不稳定，但也由于我们在研究开始时对ECMO患者进行神经影像学研究缺乏熟悉。随着研究的成熟，只要患者病情稳定，我们就能够毫无障碍地进行CT和MRI研究。