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膜性肾病是成人肾病综合征最常见的病因，其中特发性膜性肾病(IMN)占膜性肾病的80%左右。既往认为IMN的病因未明，而近年来的研究表明，IMN是一种器官特异性的自身免疫性足细胞病，肾小球足细胞磷脂酶A2受体(PLA2R)是主要的靶抗原，PLA2R相关IMN占整个IMN的71.4%～90.7%。IMN病情进展缓慢，部分IMN患者可自发缓解，因此对于IMN患者主张限制免疫抑制治疗。但对于肾病综合征持续不缓解或高危风险的IMN患者，给予免疫抑制治疗可降低患者全因死亡和尿毒症发生，大多数指南或专家均建议给予免疫抑制治疗。IMN的经典免疫治疗方案是：糖皮质激素 环磷酰胺。近年来，环孢素、他克莫司和霉酚酸酯常应用于IMN的治疗，现将这几种新型制剂治疗IMN的情况综述如下。  KDIGO指南推荐，对于不愿接受糖皮质激素 环磷酰胺或存在治疗禁忌的患者，可使用钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)治疗。一项Meta分析表明，CNIs单药或联合糖皮质激素治疗成人IMN时，其疗效均优于糖皮质激素单药，而不劣于糖皮质激素联合环磷酰胺治疗。目前的CNIs药物主要是环孢素和他克莫司。 与环磷酰胺相比，CNIs（环孢素和他克莫司）的优势包括： ①较低的感染和恶性肿瘤发生率。 ②当环磷酰胺禁用时，CNIs可作为替代方案，比如环磷酰胺累积剂量超过36g、无法耐受细胞毒药物、或希望保留生育能力等情况。 ③当糖皮质激素禁用时，CNIs药物可单药使用。CNIs即使不与激素联用，仍可保持较好疗效。 ④在一些激素联合环磷酰胺治疗无效的患者中，CNIs的治疗仍可有效。 ⑤总体疗效不劣于甚至优于环磷酰胺，起效速度快。 环孢素  目前糖皮质激素 环孢素是治疗IMN的备选方案。环孢素治疗IMN的优点是起效快，疗效优于环磷酰胺，至少不劣于环磷酰胺，不良反应比环磷酰胺少且轻。  ①抑制T淋巴细胞活化，发挥免疫抑制作用。②稳定足细胞：IMN时足细胞钙调磷酸酶表达上调，导致足细胞骨架蛋白去磷酸化、解聚、降解，破坏细胞骨架，损伤足细胞，导致大量蛋白尿。 而环孢素可抑制钙调磷酸酶的表达，抑制骨架蛋白去磷酸化，从而稳定足细胞，减少蛋白尿。笔者推测，该作用机制可能起效较快，这可能是环孢素治疗IMN时起效快于环磷酰胺的原因之一。
如果无激素禁忌症，建议环孢素联合糖皮质激素治疗IMN。 在联合治疗时，环孢素和糖皮质激素的剂量分别为： ①环孢素剂量：KDIGO指南推荐环孢素治疗IMN时的剂量为3～5mg·kg-1·d-1;环孢素谷浓度达到125～175ng/mL，服药后2h浓度达到400～600ng/mL。但该剂量是否适用于中国患者尚不明确。国内的一项研究表明，小于3～5mg·kg-1·d-1的环孢素治疗IMN时，其疗效与大于3～5mg·kg-1·d-1相似。因此，对于我国患者来说，可能小于3mg·kg-1·d-1的环孢素剂量更为合适。国外的最近1篇综述中，建议也给予低剂量的环孢素(1.5～2.5mg·kg-1·d-1)治疗IMN。考虑到IMN并非急性重症自身免疫病和环孢素的肾毒性，笔者建议在治疗IMN时，可给予低剂量的环孢素。 ②糖皮质激素的剂量：KDIGO指南推荐环孢素与小剂量泼尼松(0.15mg·kg-1·d-1)联用治疗IMN。但国内研究表明，与中等剂量泼尼松(0.4～0.5mg·kg-1·d-1) 环孢素相比，小剂量泼尼松 环孢素治疗IMN的疗效明显下降(87.5%vs.65.6%)。笔者所在单位的临床经验也表明，环孢素与中等剂量泼尼松联用时疗效更好。因此，在应用环孢素治疗IMN时，笔者建议给予中等剂量泼尼松联用治疗，但仍需高水平的临床研究证实这一观点。 目前关于环孢素治疗IMN的最佳疗程尚不明确。KDIGO指南推荐如果环孢素治疗IMN有效且没有发生肾毒性，建议疗程至少在1年以上。有研究表明，在治疗过程中逐渐减量至最小剂量，长期维持至5.5年左右，可使IMN患者维持长期缓解而复发率明显下降。 他克莫司 他克莫司的免疫抑制效力比环孢素高10～100倍，但其肾毒性及对血压、血脂和内皮功能的影响弱于环孢素。 国内进行的一项随机对照研究表明，他克莫司治疗IMN时的肾综缓解率明显高于环磷酰胺组(85%vs.65%)，复发率相似(18%vs.23%)。在多项回顾性研究及Meta分析也表明，他克莫司治疗IMN时的肾综缓解率要明显高于环磷酰胺，而且他克莫司组住院感染的频率低于环磷酰胺组。 他克莫司剂量：KDIGO指南推荐他克莫司0.05～0.075mg·kg-1·d-1。但有些专家建议，应给予小剂量他克莫司治疗(0.025～0.040mg·kg-1·d-1)治疗IMN。 与他克莫司联用时的糖皮质激素剂量：部分研究表明，他克莫司单药治疗的疗效并不劣于环磷酰胺 糖皮质激素。因此KDIGO指南推荐，他克莫司治疗IMN时无需联合泼尼松治疗。但也有研究表明，他克莫司联合中等剂量的泼尼松(0.5mg·kg-1·d-1)治疗组的IMN肾综缓解率明显优于他克莫司单药治疗组。笔者所在单位中，除非有激素禁忌证，一般在应用他克莫司治疗时都会联合中等剂量的激素治疗IMN。 他克莫司治疗IMN时的疗程：KDIGO指南推荐他克莫司治疗IMN时，疗程6～12个月。但也有研究表明长疗程(24个月)治疗可维持缓解，减少复发。但由于证据缺乏，KDIGO指南没有给出推荐的靶浓度。笔者所在单位在治疗IMN时，一般给予低剂量他克莫司治疗，血药浓度控制在4～6ng/mL，疗程一般＞24个月。但仅仅是经验，尚缺乏询证医学证据。
霉酚酸酯  霉酚酸酯已应用于IMN的治疗，包括霉酚酸酯单药治疗或联合其他免疫抑制剂治疗。 霉酚酸酯一种高度选择性的免疫抑制剂，选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖和功能。在PLA2R相关IMN的发病机制中，PLA2R抗体发挥了重要作用，PLA2R抗体与足细胞表明的PLA2R抗原结合，导致了疾病的发生。抗体是由B淋巴细胞产生，而霉酚酸酯可特异性的抑制T、B淋巴细胞的增殖和功能，从药理学机制上来说，应该对PLA2R相关IMN效果更好。 霉酚酸酯联合其他免疫抑制剂治疗效果尚可。有研究表明，霉酚酸酯 糖皮质激素可能与标准的糖皮质激素 烷化剂方案疗效相似。在一项儿童IMN中，MMF联合小剂量激素治疗4例儿童患者，3例患者尿蛋白水平下降＞50%，表明MMF可有效治疗儿童IMN。霉酚酸酯与他克莫司联用后，IMN的缓解率明显高于他克莫司单药治疗组(95%vs.80%)，而且缓解时间明显缩短(40周vs.54周)，不良事件没有明显增加。
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