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小细胞肺癌（SCLC）在肺癌发病中占 10-15%，与吸烟密切相关，呈高度侵袭性，进展迅速，易致肝、脑转移。超过 2/3 的患者初诊广泛期（ES-SCLC）。与非小细胞肺癌不同，潜在治疗靶点相关的基因突变并不常见。 含铂化疗长期以来是 ES-SCLC 的标准治疗，尽管最初对化疗敏感，但并不持久，复发的 SCLC 通常耐药。这导致了 ES-SCLC 中位 OS 不超过 14 个月，2 年生存率不逾 7%。 近期免疫治疗（ICIs）通过对 PD-1/PD-L1 的阻断，联合含铂化疗成功改善患者的 OS，刷新了 ES-SCLC 的治疗进展。针对复发 ES-SCLC 的新兴治疗方案也逐渐展露锋芒。  图 1：ES-SCLC 系统治疗策略（来源：参考文献 1）  含铂化疗是 ES-SCLC 的治疗基石，EP 方案（铂类＋依托泊苷）应用广泛。顺铂或卡铂联合方案呈等效性。尽管化疗初始取得的治疗反应率高，但超过 50% 的患者在 6 个月内进展。
在沉寂了 20 余年后，2 项研究，IMpower133、CASPIAN，证实了 ICIs 联合含铂化疗可为 ES-SCLC 带来生存获益（表 1）。  表 1：IMpower133、CASPIAN、KEYNOTE-604 研究数据概览（来源：参考文献 1） IMpower133 研究中，试验组患者接受 EP＋atezolizumab 治疗 4 周期，随后以 atezolizumab 维持治疗。结果：试验组 mPFS 更优，mOS 延长约 2 个月。ORR、mDOR 两组间相似。长期随访中，试验组 2 年生存率约 22%，而对照组约 14%。 CASPIAN 研究中，患者接受 durvalumab＋EP，或 durvalumab＋tremelimumab（抗 CTLA4 单抗）＋EP，或 EP 方案治疗，其中，免疫治疗组均序贯 durvalumab 维持治疗，且单纯化疗组增加 2 周期给药。结果：EP＋durvalumab 较单独化疗显著延长患者 OS，尽管 mPFS 未达统计学差异，但 12 个月 PFS 率免疫组占优（18% VS 5%），ORR 亦更佳（68% VS 58%）。长期随访显示，EP＋durvalumab 组 2 年 OS 率达 22.2%，比化疗更优（14.4%）。 需注意的是，tremelimumab 的加入并未带来额外的生存裨益，这与 ipilimumab＋EP 方案的研究结果一致，且 4 药联合较 3 药方案显著增加不良反应，包括严重副反应（45% VS 32%）及治疗相关死亡事件（5% VS 2%）。 KEYNOTE-604 研究探讨了 pembrolizumab＋EP 方案治疗 ES-SCLC 的疗效与安全性，尽管生存数据有改善，但未达预设的统计学差异。 安全性方面，ICIs 的加入并未造成不良反应的显著增加，irAEs 的发生率约在 20-40%，免疫治疗更有助维持生活质量。
遗憾的是，多数标记物对于预测、筛选长期获益人群并无实际帮助。 在小细胞肺癌研究中，PD-L1 表达水平并不能预测一线化＋免的疗效。尤其在小细胞肺癌中，PD-L1 倾向于低表达。 TMB-H 与 anti-PD-1±CTLA-4 联合治疗复发 SCLC 的疗效则似乎存在一定联系，但并未经一线验证。 RNA 表达分析指导 SCLC 个性化诊疗显示出不俗潜力。研究发现，SCLC 主要存在 4 种亚型，并由至少 3 种转录调节因子控制：ASCL1，NEUROD1，POU2F3。其中，SCLC-I 亚型约占 ES-SCLC 的 18%，IMpower133 研究显示，该亚型更倾向于从 EP＋ICIs 联合治疗中获益。尽管各亚型均可从联合治疗中获益，但 SCLC-I 亚型患者 OS 获益更优。仍待进一步验证。 复发 ES-SCLC 对铂类的敏感性及持续反应时间，深刻影响着患者的最终预后（表 2）。临床上将 SCLC 一线化疗后复发时间 ≥ 90 天定义为敏感复发，＜90 天定义为耐药复发。荟萃分析显示，复发患者接受二线治疗，敏感复发患者的生存显著优于难治性耐药患者（反应率：27.7% VS 14.8%，mOS：7.7 VS 5.4）。 拓扑替康作为标准二线选项，其中位 OS 在 6-9 个月之间。  表 2：ES-SCLC 二线疗效概览（来源：参考文献 1）
重新选用含铂化疗治疗敏感性复发，已是常规选项。 法国一项研究显示，敏感复发患者使用依托泊苷＋卡铂治疗，较拓扑替康改善 mPFS 及 ORR（mPFS：4.7 VS 2.7；ORR：49% VS 25%），尽管 OS 无显著差异（拓扑替康治疗组可选用 EP 方案作为三线治疗）。不良反应方面，拓扑替康在 G3-4 血液系统毒性及严重 trAEs 方面更常见。 上述与日本的研究结果类似。该 Ⅲ 期研究中，三药方案（顺铂＋依托泊苷＋伊立替康）较拓扑替康单药治疗，成功改善 OS（18.2 VS 12.5）。遗憾的是，三药方案毒副反应较明显（G3-4 中性粒细胞减少发生率 83% 且 31% 伴发热），并未能广泛运用。
Lurbinectedin 是 RNA 聚合酶 II 抑制剂，可与细胞 DNA 双螺旋共价结合，抑制肿瘤细胞的活性转录，导致 DNA 断裂及细胞凋亡。 Lurbinectedin 单药二线治疗 SCLC（Ⅱ期），ORR 达 35%，mPFS 达 3.5 月，mOS 为 9.3 月。最常见 G3-4 不良反应为中性粒细胞减少（46%）。由此，Lurbinectedin 获 FDA、EMA 批准用于复发 SCLC 的治疗。 联合治疗方面，Lurbinectedin＋多柔比星联合用药时 ORR 达 65%，但同时 G3-4 中性粒细胞减少的发生率高达 88%！降剂量后耐受性得到提升，但治疗反应率下降（36%）。最终，Lurbinectedin＋多柔比星未能改善 OS，ATLANTIS 研究错失主要终点。 Lurbinectedin＋伊立替康在初期研究中，ORR 达 62%、mPFS 达 6.2 个月。敏感人群 mPFS 更达 8.1 月，超过了一线含铂化疗通常取得的 PFS 时间。毒副反应虽高，但属可控范围，G3-4 中性粒细胞减少发生率为 62%。
药物包括伊立替康（表 2）、紫衫类、替莫唑胺、氨柔比星、伊立替康脂质体等。
 表 3：免疫治疗复发 SCLC 的疗效概览（来源：参考文献 1）
诸多制剂被用于 SCLC 临床测试，但尚未转化为成熟可靠的治疗方案。 目前评估的靶点及靶向药物，如 DNA 损伤修复（DDR）、δ 样配体 3（DLL-3）相关制剂，显示出临床潜力。 DDR 与 PARPi SCLC 倾向于高表达 DDR 相关蛋白，包括 PARP1。临床前研究提示，PARPi 可能与介导 DNA 损伤的药物，如铂类、替莫唑胺等存在协同效应。临床研究显示，替莫唑胺＋veliparib 在复发 SCLC 患者取得 39% 的 ORR，较替莫唑胺单药明显更优（14%），尽管 PFS、OS 两组相似。替莫唑胺＋olaparib 治疗复发 SCLC 的 ORR 达 44%，mPFS 及 mOS 分别达 4.2、6.7 个月。 在此基础生，EP＋veliparib 进军一线，治疗初治 SCLC，尽管 mPFS 得到延长，但 mOS 并无显著额外获益。 DLL-3 DLL-3 是一种 notch 配体，其在小细胞肺癌及其他神经内分泌肿瘤中过表达，而在正常组织中无表达或低表达。 尽管 Rova-T（靶向结合 DLL-3）未能成功延长患者生存，但 DLL-3 仍具有吸引力。AMG757 是一种双特异性 T 细胞衔接蛋白（bispecific T cell engager，BiTE），与肿瘤细胞表面 DLL-3 及 T 细胞 CD3 结合，由此使 T 细胞接近癌细胞，并产生多克隆的、不依赖 T 细胞受体的抗肿瘤 T 细胞活化。在初期临床研究中，AMG757 在经治患者中取得治疗反应，ORR 为 20%，mDOR 达 8.7 个月。静候后续数据的揭晓！
对于 ES-SCLC 患者，含铂化疗取得疾病控制后，可行 PCI。一项大型 Ⅲ 期临床研究发现，PCI 可降低颅脑转移、延伸生存时间。但该研究并未要求积极的颅脑监测。近期一项日本Ⅲ期研究更进一步证实，对于含铂化疗后取得疾病控制、无颅脑转移的 SCLC 患者，PCI 并无额外生存获益。 综合上述，PCI 或颅脑影像学监测均为合理选项。
2 项随机临床研究探讨了 ES-SCLC 患者行胸部放疗的疗效与安全性。一项研究显示，EP 方案 3 周期后 CR，在随后的化疗中联合胸部放疗的患者，OS 得到延长（17 VS 11）。 但另一项研究中，前线 EP 方案化疗后行胸部放疗，并未改善 1 年 OS 率。另有分析显示，接受巩固性放疗的患者 2 年 OS 率明显增高（13% VS 3%）。经治疗后仍有残余胸腔病灶的患者更可能从巩固性放疗中获益。 免疫治疗的加入可能算是 SCLC 近 20 年来取得的最鼓舞人心的进步，其不仅重塑了一线治疗策略，更为往后的发展开启了想象空间。 复发性 SCLC 的治疗仍是巨大的挑战。 诸多新兴药物展现出治疗潜力，但并未在大型临床研究中证实其疗效。仍需等待更多新的理论假设与靶点，为改善 ES-SCLC 生存带来新的突破。 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 策划：GoEun，梅浙 |
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