免疫组织化学中的错配修复蛋白包括MLH1、PMS2、MSH2和MSH6四个分子。这一组蛋白通常用于结肠癌以判断其是否由于微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)机制所导致。判断该机制在结肠癌的预后、治疗有非常重要的意义。其次对于发现和筛查Lynch综合征具有重要意义: ❶在预后方面本机制引起的结肠癌(即术语中“MSI-H结直肠癌”)预后好于已知其它机制引起的结肠癌(即术语中“MSS结直肠癌”),发生转移的风险较低; ❷本机制引起的结肠癌对5-氟尿嘧啶和顺铂等化疗药物不敏感,而对伊利替康等化疗药物敏感,对放疗也比较敏感; ❸提前判断出Lynch综合征可以指导外科手术方式,也有助于早期发现家族携带者,做到早期预防。 然而你是否了解这四个蛋白的确切意义,是否会解读这四个蛋白的染色结果及其对临床的提示。本文将带你走进错配修复体系,从深层认识MLH1、PMS2、MSH2和MSH6四个分子。 一.认识错配修复系统 人体的细胞每天都有凋亡,同时也有新的细胞形成以维持机体平衡。在细胞的形成过程中涉及到细胞的分裂增殖,而细胞的分裂增殖过程又会涉及到DNA分子的复制。细胞在DNA复制过程中很难避免会出现碱基的错配,导致子代DNA链产生突变。这种突变如果被遗传到新产生的细胞中将会导致细胞性状发生变异甚至癌变。为了避免在DNA复制过程中出现错误,我们的机体内存在一种基因错配修复体系,确保复制过程的“保真性”。 错配修复蛋白包括MutS和MutL两大家族,其中前者包括MSH2、MSH3和MSH6等,后者包括MLH1、MLH3、PMS1和PMS2。 在错配修复过程中,MutSα与MutSβ首先别错配碱基并且与异常DNA结合,然后再与MutL结合;MutL与MutS结合后位于PMS2蛋白N端的ATP酶结构域获得ATP水解活性,继而活化的ATP酶可水解与PMS2结合的ATP(ATP结合抑制着PMS2蛋白C端的核酸酶活性),使PMS2的核酸酶结构域得到活性,进而核酸酶水解有错配的DNA分子区域。最后在其它分子的协助下完成基因修复。 错配修复机制,实际上MutS起识别错配碱基的功能,在整个修复体系中起精确定位作用,而MutL起水解错配区域的作用,其水解活性不具有特异性,在于MutS的结合中才具有的了定位特性。 可以看出免疫组织化学中所选择的MLH1、PMS2、MSH2和MSH6四个蛋白正是错配修复中MutSα和MutLα的组成蛋白。MutSα和MutLα是错配修复机制中的关键蛋白。其它成员的作用基本属于补充性地位。其中也可以看出MSH2和MLH1尤为重要,二者是错配修复复合体的必需蛋白。 |
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