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在过去的几十年中，组织工程和再生医学领域发展迅速。这些领域致力于创建模拟的天然组织，以便修复或替换受损组织或整个器官。 从技术角度来看，想要以传统的组织工程方法制造复杂的再生器官并不简单。因此，3D 生物打印这一概念逐渐走入人们的视野。 3D 生物打印技术与普遍的 3D 打印技术类似，均是以自上而下、逐层构建的方法生成复杂且精确的立体结构。 不同的是，3D 生物打印技术的最终目的是要逐层构建组织或器官。考虑到同种异体移植供体严重短缺的现状，3D 生物打印技术或将在组织和器官再生领域具备巨大潜力。 在 2021 年 3 月的虚拟 AMS 峰会上，来自卡内基梅隆大学的 3D 生物打印技术团队的负责人 Adam Feinberg 教授指出：“我们可以在 12 年内在动物身上使用生物打印的心脏。” 该领域内的另一位专家，来自 3D Systems 再生医学的副总裁 Katie Weimer 在进一步谈到该技术的未来时间表时认为，这个问题仅仅是“一个工程问题”。 另一方面，瑞典生物打印设备公司 CELLINK 的首席执行官 Erik Gatenholm 也做出了同样的估计。他说，“我们将在未来十年左右看到功能齐全的器官。” Gatenholm 补充道：“科学家们已经能够对心脏、肺、肾脏、皮肤、角膜等进行生物打印，目前正在努力开发功能齐全的器官。” 
将生物学难题转化为“工程问题”对于人体而言，组织损伤和退化是普遍现象。然而，在一些严重的创伤面前，人体再生能力无法应对且无法实现自愈，此时就需要进行组织或器官移植以进行治疗。 组织工程和再生医学领域应运而生，并在过去的几十年间经历了快速发展。其中，3D 生物打印技术是组织工程领域中最先进的技术之一。它涵盖了材料科学与生物学领域的先进科技，已被用于制造并替换和修复受损的组织或器官。 “再生医学领域中有多个技术和疗法正在并行发展。例如在组织工程学领域，包括 3D 器官打印技术、 iPSC 技术和异种器官移植等等，其目的都是为了解决器官移植供体资源不足的问题。” 有业内人士告诉生辉。 上述业内人士介绍道，相比较而言，3D 器官打印取决于打印材料的选择，异种器官移植仍待解决免疫排斥和动物内源性病毒的问题，而 iPSC 技术尚难以实现器官构建。可以说，不同的解决方案各有优劣，将用于解决不同的移植与治疗需求。 3D 生物打印，其通过特定方式沉积材料和细胞等模仿出自然的生物组织结构，从而模拟或恢复复杂组织的正常结构和功能。 
（来源：Bio-Design and Manufacturing） 3D 生物打印过程遵循三个基本步骤：准备阶段、处理阶段和后期处理。准备阶段是通过计算机图形软件（如 CAD/CAM）设计解剖学上精确的 3D 模型，并包括材料或生物墨水的选择；处理阶段则使用生物打印机进行实际打印过程；后期处理是指制造的构建体在生物反应中的成熟及其结构和功能表征。 其中，设计打印器官的模型与选择生物墨水，无疑是3D生物打印技术的关键。 基于自上而下、逐层构建的打印方式，3D 生物打印需要在精确的解剖学模型基础上完成。在其构建过程中，细胞或生物分子以特定图案直接打印到基板上，然后让细胞结合在一起形成所需的 3D 结构。在进行 3D 打印过程中，会产生很大的应力，导致打印过程中零件变形，因此需要将零件打印在基板上，防止零件变形。 生物打印涉及生物体，例如细胞、组织等，因此必须观察其中活体组织的相关形态，例如所用材料的生物相容性、细胞对打印方法的敏感性、生长因子的传递和灌注等。由于整个过程是自动化的，它可以通过受控的细胞外基质（ECM）组织提供精确的细胞图案。 3D 生物打印的另一关键就是生物墨水。它通常是由生物材料、细胞和其他必需成分组成的复合材料。由于该技术可研究用于制造功能性的人体组织或器官，如心脏、肝脏、皮肤、骨骼等。因此，实现并维持生物墨水材料的活性和功能同样是该技术的重点所在。 在 2000 年代初期，研究人员发现活细胞可以通过喷墨打印机的喷嘴喷射而不会被损坏。然而，仅仅拥有细胞本身是不够的，它们需要一个滋养环境来维持生命：食物、水和氧气。 现如今，研究人员通常使用可生物降解的聚合物或胶原蛋白搭建 3D 支架，并将细胞围绕支架搭建，以便它们能够生长成功能齐全的组织。除此之外，也可以通过无支架生物打印的方式，以球体、蜂窝、圆柱体等形式直接沉积细胞或组织聚集体。 以一种仅由两种细胞组成的简单器官——膀胱为例。首先，研究人员扫描患者的器官以确定个性化的大小和形状。然后他们会根据设计图创建一个支架，让细胞在三个维度上生长，并将患者的细胞添加到这个支架上。最后，当医生将器官放入患者体内时，支架已经消失或将于手术后很快消失。 
（来源：New Scientist） 3D 生物打印将用于应对全球器官短缺的窘境，以及在新的化学品和药品等产品的临床前研究过程中取代模式动物。毕竟，在基于人类细胞构建并且具有细胞间通讯功能的生物打印组织中的试验数据，能够更好的为后续体内研究提供数据参考。相比较而言，动物模型结果往往不足以预测人类病理及生理反应。 另一方面，动物模型试验的费用虽不及人体试验却依然高昂，如能以 3D 生物打印组织取代，制药公司将平均节省数十亿美元，对于该技术来说也是巨大的市场机会。 
打印完整功能器官尚难实现，或将首先用于局部治疗目前，部分专注于生物打印组织或植入物的公司已经推出了上市产品，赛道内的主要玩家包括 Organovo、CELLINK、Particle3D、Aspect Biosystems、Rokit Healthcare、Viscient Biosciences、Dimension Inx 和 Poietis 等。 
（来源：Merck） 其中，最著名的组织工程公司是总部位于圣地亚哥的 Organovo。该公司长期致力于开发一系列用于医学研究和药物发现的人体组织。通过创建高度定制的 3D 人体组织，作为用于药物开发的健康和患病人体生物学的动态模型。据悉，该公司将在 2025 年底之前向 FDA 提交多项 IND 文件。 另一方面，瑞典公司 CELLINK 则致力于开发生物打印机和生物打印材料，从而为研究人员和医疗保健领域提供打印设备或模型，以实现 3D 细胞培养、个性化医疗和相关疗法。 在 CELLINK 的努力下，生物打印设备的价格已经被大幅降低，这使得越来越多的研究机构和组织有能力购买一台机器。 基于当前的技术进展，理想的生物打印工作流程主要包括：活检检测患者特异性细胞，设计要替换的器官或组织的形态，最后返回患者进行功能器官移植。 目前来看，该理想的工作流程仍未能实现，其中最重要的问题是组织血管化和多材料打印。组织血管化包括成功打印组织中的微小血管和毛细血管，这些血管和毛细血管用于输送营养和氧气来使活细胞存活。受此限制，3D生物打印技术尚不能完成具备完整生理功能的器官打印，当前的成品更像是一个完美复制的模型。 2019 年，Wyss 研究所的多学科研究促成了一种多材料 3D 生物打印方法的开发，该方法可以生成由活人体细胞组成的血管化组织，其厚度比以前的工程组织厚近 10 倍，并且可以维持其结构和功能长达六个星期。 该方法使用可定制的印刷硅胶模具将印刷的组织容纳并垂直放置在芯片上。在该模具内部，打印了一个较大的血管通道网格。其中，包含活间充质干细胞 (MSC) 的自支撑墨水在单独的打印作业中分层。打印后，由成纤维细胞和细胞外基质组成的液体用于填充结构内的开放区域。 
图丨共聚焦显微镜图像显示了 3D 打印的 1 厘米厚的血管化组织结构的横截面（来源：Wyss Institute） 在一项原理验证研究中，一厘米厚的生物打印组织构建体包含被结缔组织包围并由人工内皮衬里的脉管系统支持的人骨髓间充质干细胞，允许骨生长因子循环，随后诱导骨发育。目前，Wyss 研究所仍在对该项目进行进一步的优化，以创建用于再生医学和药物测试的各种血管化 3D 组织。可以说，我们距离生物打印功能齐全的复杂器官还有很长的路要走。 另一方面，以快速治疗为目的的针对局部组织的打印技术同样引发关注。2020 年 8 月，清华大学机械工程系生物制造中心徐弢教授课题组在 Biofabrication 上发表文章，首次提出了体内原位生物打印的概念。 
（来源：Biofabrication） 原位生物打印方案是指直接在受伤部位 3D 打印组织——无论是骨骼、组织还是皮肤。该研究中，研究团队开发了一种可以安装到手术内窥镜上的微型生物打印平台，从而可以进入人体并进行原位打印。 据研究人员表示，已经在人体胃的生物模型中使用设备进行测试，验证了其在生物打印活细胞和修复伤口方面的有效性，该技术或将在未来用于治疗胃壁损伤。在未来，医生或可直接扫描伤口并喷洒“墨水”以实现快速、准确的治疗。 与其它的尖端生物医疗技术类似，监管问题同样是 3D 生物打印领域中最紧迫的问题之一。 2017年底，FDA 发布了医疗器械生产指导文件 Technical considerations for Additive Manufactured Devices，为包括 3D 打印在内的增材制造提供了有效参考。 不过，由于 FDA 尚不能对生物打印进行监管，而仅能针对生物打印机等医疗设备和解决方案进行监管。这样来看，该技术相关的监管体系的发展依然落后于技术进展。 在未来，日益蓬勃的 3D 生物打印技术或将成为等待器官移植患者的备用选择，从而有助于结束对器官的大量需求。 https:///10.3389/fmech.2020.589171https://wyss./technology/3d-bioprinting/
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