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大脑中的N-链蛋白糖基化是研究人员在葡萄糖利用过程中并未充分研究的一个方面，其影响着多种细胞过程，包括静息膜电位、轴突激活和突触囊泡运输等。近日，一篇发表在国际杂志Alzheimer's & DementiaIn上题为“situ spatial glycomic imaging of mouse and human Alzheimer's disease brains”的研究报告中，来自肯塔基大学等机构的科学家们通过研究利用一种新方法对已故的健康人群和阿尔兹海默病患者进行研究，绘制出了其机体中吸附在大脑蛋白上的糖链的变化图谱。
阿尔兹海默病患者大脑的PET扫描结果。 图片来源：public domain 迄今为止，研究人员还没有有效的方法治疗阿尔兹海默病，因此目前临床患者迫切需要新方法来预防这种破坏性的神经疾病的进展。文章中，研究人员开发出了一种新型成像方法，其能识别出吸附到组织内部蛋白质上的糖分子的特殊模式，研究人员所研究的糖分子吸附模式为N-糖基化，他们应用这种新方法分析了两种患阿尔兹海默病的小鼠和因痴呆症死亡的人类机体大脑中的“糖代码”。 研究者所研究的小鼠模型代表了阿尔兹海默病患者机体中常见的两种不同的病症，在其中一种模型中，小鼠大脑中会积累Aβ（β淀粉样蛋白）蛋白；而在另一种模型中，小鼠则会在其大脑中积累tau蛋白；尽管其二者之间拥有不同的病理学机制，但所有的小鼠模型都会在大脑额叶皮层和海马体中出现N-糖基化水平的增加。此外研究人员还分析了3名年龄匹配的个体和3名Aβ型阿尔兹海默病患者，与小鼠大脑一样的是，在阿尔兹海默病患者大脑中，其额叶皮层区的糖基化水平增加了，然而，与在小鼠机体中观察到的结果相反的是，阿尔兹海默病患者海马体区域中的N-糖基化水平发生了下降。 这些研究结果确定了人类阿尔兹海默病患者和匹配的对照个体之间在额叶皮层和海马体之间的区域性差异，具体而言，研究者在阿尔兹海默病患者大脑的额叶皮层中观察到了N-糖基化水平的增加，而在海马体区域中则观察到了N-糖基化水平的减少；此外，这项研究还强调了阿尔兹海默病小鼠模型和人类患者之间在海马体区域的N-链蛋白糖基化模式的根本性差异。
图片来源：https://alz-journals.onlinelibrary./doi/10.1002/alz.12523 研究者Sun说道，本文研究或将为科学家们指明研究方向、新的治疗性靶点以及未来进行疗法开发和阿尔兹海默病诊断的生物标志物评估。理解N-糖基化模式和大脑中生化过程调控的重要性是研究人员在Trends in Endocrinology & Metabolism杂志上发表的一篇评论的主题，N-链蛋白糖链的生物合成是葡萄糖代谢的一个并未被充分研究的分支；在细胞中，葡萄糖能被用来产生能量或构建复杂的糖链，并能修饰蛋白或脂质；这些过程也会争夺细胞中非常有限的葡萄糖来源。 研究者Tara Hawkinson说道，在中枢神经系统中，N-链蛋白糖基化对于神经元和胶质细胞都非常重要，这一过程控制者参与神经元活性的关键蛋白的多个方面，而异常的糖基化则会驱动神经元的功能异常和死亡发生。因此，改变的蛋白质糖基化或许会引发多种神经性轧盖，从与神经元丧失相关的疾病，比如阿尔兹海默病和帕金森疾病，到与神经元连接缺陷相关的疾病，比如精神分裂症和发育性神经性障碍等。 本文中，研究人员所开发的新方法能用来评估大脑中N-糖基化模式的糖代码的空间分布，这或许就能让研究人员提出很多关键问题，比如这些模式如何在病理学状况下被改变等。研究者Gentry表示，有了这些方法上的进步，我们就能开始回答有关大脑细胞如何协调葡萄糖代谢从而平衡机体的能量需求和糖基化需求的问题，以及糖代码的改变如何促进神经性疾病的发生，同时研究人员也能开始着手开发新方法解决上述问题。综上，本文研究结果表明，N-链多糖功能的失调或许是阿尔兹海默病发生背后的一个关键原因和基础。 原始出处： Tara R. Hawkinson, Harrison A. Clarke, Lyndsay E. A. Young, et al. In situ spatial glycomic imaging of mouse and human Alzheimer's disease brains, Alzheimer's & Dementia (2021). DOI:10.1002/alz.12523 |
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