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本发明涉及一种适用于内镜下用药的治疗溃疡性结肠炎的中药制剂。
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种原因不明的以大肠黏膜及黏膜下层炎性反应为特点的病变，病变多累及直肠和乙状结肠，也可延伸到降结肠和全结肠，主要临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便，病情反复发作，其特点是复发与缓解交替出现。柳氮磺胺吡啶是目前治疗UC的一线药物，因其疗效明显，价格低廉，易被患者接受。但存在皮疹、胃肠道症状、转氨酶高等不良反应，复发率较高，限制了其应用。 中医药在治疗UC方面，临床效果显著，但是目前市场上多为口服用药，需要长期口服，很多患者难以接受。内镜下喷药治疗溃疡性结肠炎是另外一种临床治疗方式，其可促进UC创面的愈合，有助于缓解症状，缩短用药时间，减少药物不良反应。
针对上述现有技术，本发明提供了一种适用于内镜下用药的治疗溃疡性结肠炎的中药制剂。 本发明是通过以下技术方案实现的： 一种适用于内镜下用药的治疗溃疡性结肠炎的中药制剂，由以下重量份的原料药制成的：黄芪28～32份，当归10～15份，三七6～12份，五龙草12～18份，天名精1～6份，芙蓉叶9～15份，白及8～12份。 优选的，由以下重量份的原料药制成的：黄芪30份，当归12份，三七9份，五龙草15份，天名精3份，芙蓉叶12份，白及10份。 所述适用于内镜下用药的治疗溃疡性结肠炎的中药制剂的制备方法，包括如下步骤： (1)取黄芪、五龙草、天名精和芙蓉叶，粉碎成粗颗粒，加10倍量(重量倍数，下同)水提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，作为提取液1； (2)取当归，加8倍量水，浸泡0.5小时，水蒸气蒸馏提取2小时，收集挥发油，水液滤过，作为提取液2；挥发油用β-环糊精包合(挥发油与β-环糊精的重量比为1∶8)，得包合物； (3)取三七，粉碎成粗颗粒，加6倍量的70％乙醇溶液(体积百分数)，浸泡1小时，提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，作为提取液3； (4)合并上述提取液1、提取液2、提取液3，减压浓缩(至相对密度1.10)，喷雾干燥，得浸膏粉； (5)取白及，粉碎成粗颗粒，加10倍量水浸泡1小时，加热提取2次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10，冷却至室温，加乙醇或乙醇溶液使含醇量达70％以上，搅拌，即析出大量白色絮状沉液，静置12小时，滤过，取沉淀物，加入适量95％乙醇溶液，搅拌，静置，过滤，挥去乙醇，置烘箱内低温烘干，粉碎，得白及胶粉； (6)取上述浸膏粉、白及胶粉和包合物，加入适量羟丙基甲基纤维素(HPMC，黏度4Pa.s)，混合均匀，即得，使用时用温热生理盐水制成凝胶，调和后镜下喷洒。 本发明的适用于内镜下用药的治疗溃疡性结肠炎的中药制剂，所涉及的各原料药的药理分析如下： 黄芪【来源】豆科植物黄芪或内蒙黄芪的干燥根。【性味】甘，微温。【归经】归肺、脾、肝、肾经。【功能主治】补气固表，托疮生肌。主治体虚自汗，久泻，脱肛，子宫脱垂，慢性肾炎，体虚浮肿，慢性溃疡，疮口久不愈合。 当归【来源】伞形科植物当归的干燥根。【性味】味甘、辛，性温。【归经】归肝、心、脾经。【功能主治】补血活血，调经止痛，润肠通便。主治血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡，肠燥便秘。 三七【来源】五加科植物三七的干燥根和根茎。【性味】甘、微苦，温。【归经】归肝、胃经。【功能主治】散瘀止血，消肿定痛。主治用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌扑肿痛。 五龙草【来源】葡萄科植物乌蔹莓的全草。【性味】苦、酸，寒。【归经】归心、小肠经。【功能主治】清热解毒，凉血，利尿。主治痈肿、咽喉肿痛，黄疸，痢疾，咯血，尿血，淋证，白浊，风湿性关节炎。 天名精【来源】菊科植物天名精的全草。【性味】苦、辛，性寒。【归经】归肝、肺经。【功能主治】清热化痰，散结利水，解毒杀虫，破瘀止血。主治胸中烦热，乳蛾喉痹，小便淋痛，疔疮肿毒，瘰疬，痔瘘，毒蛇咬伤，皮肤痒疹，虫积，吐血，衄血，创伤出血。 芙蓉叶【来源】锦葵科美葬属植物木芙蓉的叶。【性味】辛、微苦，凉。【归经】归肝、肺经。【功能主治】清肺凉血，解毒消肿。主治肺热咳嗽，目赤肿痛，痈疽肿毒，恶疮，缠身蛇丹，脓疱疮，肾盂肾炎，水火炎伤，毒蛇咬伤，跌打损伤。 白及【来源】兰科多年生草本植物白芨的干燥块茎。【性味】辛、苦、微寒。【归经】入肺、胃、肾经。【功能主治】化瘀止血，补肺生肌。主治咳血、吐血、衄血，外敷痈肿，烫伤，皮肤燥裂。 本发明的组方(最优组方黄芪30g，当归12g，三七9g，五龙草15g，天名精3g，芙蓉叶12g，白及10g)是在原有组方(黄芪30g，当归12g，三七9g，白芷6g，白及10g)的经临床实践基础上优化所得。本发明的组方在原组方基础上去掉了白芷，并添加五龙草、天名精、芙蓉叶。组方的治法治则分析如下： 黄芪、当归、三七配伍源于金元时代李东垣所创造的益气补血方，黄芪当归合用促进血液再生，共奏益气生血之功。《玉揪药解》言：“(三七)和营止血，通脉行瘀，行瘀血而敛新血。”能化腐生新，化瘀血而不伤新血。现代药理学研究表明：三七中的三七总皂苷具有促进血液细胞新陈代谢，平衡调节血液细胞；止血、活血化瘀；抗炎等作用。黄芪、当归、三七三药合用，共奏益气补血，散瘀止血之功。 白芷入肺、脾、胃经。解表散寒，祛风止痛，通鼻窍，燥湿止带，消肿排脓。《本草经疏》言其“味辛气温无毒，其香气烈，亦芳草也。入手足阳明、足太阴，走气分，亦走血分，升多于降，阳也。”《本草求真》：“白芷，气温力厚，通窍行表，为足阳明经祛风散湿主药。”白芷气味辛温，芳香，虽可排脓生肌，但其力偏上达走表，故去之。 芙蓉叶清肺凉血，消肿排脓。李时珍：《本草纲目》“木芙蓉花并叶，气平而不寒不热，味微辛而性滑涎粘，其治痈肿之功，殊有神效。”且具有抗感染、抗菌、抗病毒的药理活性。天名精具有清热化痰，散结利水，解毒杀虫，破瘀止血的功效，《本草经疏》：天名精，辛能散结，寒能除热，故主瘀血，血瘕欲死，下血止血。其主破血，生肌，利小便，杀三虫，除诸毒肿，疔疮痿痔，金疮内射，身痒瘾疹不止者，揩之立已，凉血除热散结之力也；《药性论》亦述“治疮，止血及鼻衄不止”，皆可论证。芙蓉叶、天名精归肺经，肺与大肠相表里，肺热不去必累及大肠，二药配伍既能直达结肠病变部位又可清泻肺热。五龙草散瘀止血，消肿定痛，宋代《重修政和经史证类备用本草》中记载“味酸苦寒,主风毒热肿、游丹蛇伤捣傅并饮汁”；三药配伍清热解毒化痰，消肿止血。而目前临床多用连翘、公英、白头翁、败酱草等清热解毒之品，芙蓉叶、天名精、五龙草相较之清热解毒之力更和缓，以防苦寒太过反伤正气。 白及归肺、胃经，现代药理学表明：白及所含的多糖及白及胶载高分子神经生长因子能够通过促进表皮生长因子表达，缓和炎症反应，显著的促进伤口愈合作用。黄芪、白及配伍益气生肌之力更强，三七、白及配伍共奏止血祛瘀消肿生肌之功。 诸药合用，止血不留瘀，活血不伤正，既扶消肿生肌促进创口愈合，又祛痰瘀热毒之邪气，同时益气补血活血扶助人体正气，从而达到标本兼治的目的。 本发明的适用于内镜下用药的治疗溃疡性结肠炎的中药制剂，选用药材配伍相宜，符合中医药及现代医学研究理论，具有益气升阳、健脾止痛、扶正抑邪之功效。治疗时，采用内镜下用药的方法，直接作用于病灶处局部粘膜，相对于口服药物能够避免或减少各种消化液酸碱度以及消化酶对药物的影响和破坏，有助于促进溃疡性结肠炎创面的愈合，有助于缓解症状，缩短用药时间，减少药物不良反应，溃疡性结肠炎治愈率极高且局部用药用药量小，肝肾毒性及消化道反应较之口服给药明显降低，同时药液在肠道内保留时间长，吸收好，规避了中药灌肠疗法保留时间太短的缺点。值得临床推广应用。 具体实施方式 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。 实施例1制备适用于内镜下用药的治疗溃疡性结肠炎的中药制剂 组方为：黄芪30克，当归12克，三七9克，五龙草15克，天名精3克，芙蓉叶12克，白及10克。 制备方法为： (1)取黄芪、五龙草、天名精和芙蓉叶，粉碎成粗颗粒，加10倍量水提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，作为提取液1； (2)取当归，加8倍量水，浸泡0.5小时，水蒸气蒸馏提取2小时，收集挥发油，水液滤过，作为提取液2；挥发油用β-环糊精包合(挥发油与β-环糊精的重量比为1∶8)，得包合物； (3)取三七，粉碎成粗颗粒，加6倍量的70％乙醇溶液，浸泡1小时，提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，作为提取液3； (4)合并上述提取液1、提取液2、提取液3，减压浓缩(至相对密度1.10)，喷雾干燥，得浸膏粉； (5)取白及，粉碎成粗颗粒，加10倍量水浸泡1小时，加热提取2次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10，冷却至室温，加乙醇或乙醇溶液使含醇量达70％以上，搅拌，即析出大量白色絮状沉液，静置12小时，滤过，取沉淀物，加入适量95％乙醇溶液，搅拌，静置，过滤，挥去乙醇，置烘箱内低温烘干，粉碎，得白及胶粉； (6)取上述浸膏粉、白及胶粉和包合物，加入羟丙基甲基纤维素(HPMC，黏度4Pa.s)，羟丙基甲基纤维素与上述浸膏粉、白及胶粉和包合物三者的总重量比为1:3，混合均匀，即得中药制剂；使用时，将中药制剂5g，溶于10ml温热生理盐水制得凝胶，调和后镜下喷洒。 实施例2制备适用于内镜下用药的治疗溃疡性结肠炎的中药制剂 组方为：黄芪28克，当归15克，三七6克，五龙草18克，天名精1克，芙蓉叶15克，白及8克。 其它同实施例1。 实施例3制备适用于内镜下用药的治疗溃疡性结肠炎的中药制剂 组方为：黄芪32克，当归10克，三七12克，五龙草12克，天名精6克，芙蓉叶9克，白及12克。 其它同实施例1。 临床研究资料： 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种原因不明的以大肠黏膜及黏膜下层炎性反应为特点的病变，病变多累及直肠和乙状结肠，也可延伸到降结肠和全结肠，主要临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便，病情反复发作，其特点是复发与缓解交替出现。柳氮磺胺吡啶是目前治疗UC的一线药物，以其疗效明显，价格低廉，易被患者接受。但存在皮疹、胃肠道症状、转氨酶高等不良反应，复发率较高，限制了其应用。中医药在治疗UC方面，临床效果显著，但是中药煎煮，长期口服用药，很多患者难以接受，本研究采用内镜下喷洒中药的方法，促进UC创面的愈合，有助于缓解症状，缩短用药时间，减少药物不良反应，现将临床研究进行如下报道。 资料与方法 1一般资料研究病例来源于2015年4月至2016年12月山东中医药大学附属医院消化内镜科住院及门诊患者。所有患者都签署了知情同意书。共纳入研究120名患者，采用随机数字表法将患者分为西药组、中药A+西药组和中药B+西药组，每组各40例。西药组男性26例，女性14例，平均年龄(38.7±11.1)岁，病程(9-107)个月，平均病程(38.2±7.5)月，病情程度：中度24例，轻度16例。中药A+西药组男性24例，女性16例，平均年龄(39.3±10.6)岁，病程(8-94)个月，平均病程(36.8±6.5)月，病情程度：中度22例，轻度18例；中药B+西药组男性22例，女性18例，平均年龄(36.4±9.3)岁，病程(11-101)个月，平均病程(39.1±8.3)个月，病情程度：中度21例，轻度19例。各组患者在性别、年龄、病程时间、病情程度、内镜评分方面比较无统计学差异(P＞0.05)。 2诊断标准及排除标准 2.1西医学诊断标准符合2007年《对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》中慢性溃疡性结肠炎的诊断标准。 2.2排除标准①活动性胃、十二指肠溃疡患者；②消化道肿瘤患者；③行消化道切除手术患者；④孕妇、哺乳期妇女；⑤所有药物过敏或过敏体质患者；⑥精神病患者；⑦治疗期间不遵医嘱不配合治疗者。 3治疗药物及方法 西药组：予美沙拉嗪(国药准字H19980148，葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司)治疗，每次1.0g，每天4次。 中药A+西药组：在美沙拉嗪治疗基础上，在试验开始第1天和第15天，给与内镜下药物(实施例1制备)喷洒治疗，用量10ml。 中药B+西药组：在美沙拉嗪治疗基础上，在试验开始第1天和第15天，给与内镜下药物(组方：黄芪30g，当归12g，三七9g，白芷6g，白及10g，制备方法同实施例1，步骤1中的五龙草、天名精和芙蓉叶为白芷)喷洒治疗，用量10ml。 各组治疗28天为1疗程。 4观察指标 观察临床疗效、结肠镜疗效及主要症状的改善情况，以及药物不良反应。 5临床疗效判断以及结肠镜评分标准参考《中药新药临床研究指导原则》和《溃疡性结肠炎中医诊疗共识意见》(2009)。 (1)临床疗效：黏液便、腹泻、腹痛、里急后重、腹胀、纳呆、神疲懒言、肢体倦怠等症状分为无、轻、中、重四级，分别记0、1、2、3分，脓血便按轻中重记2、4、6分，根据积分变化，进行临床疗效评价；临床缓解：症状、体征明显改善，临床积分减少＞95％,；显效：临床症状、体征明显改善，临床积分减少＞70％；有效：临床症状、体征均有好转，临床积分减少＞30％；无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，临床积分减少不足30％，总有效率＝(显效+有效)/例数。 (2)结肠镜评分标准Baron内镜评分标准为：①正常黏膜图像记0分；②轻度病变(血管纹理模糊，黏膜充血但无出血)记1分；③中度病变(黏膜呈颗粒样变化，中度接触性出血)记2分；④重度病变(黏膜溃疡并自发性出血)记3分。观察并评价治疗前后评分变化。 (3)病理组织学评分标准根据Geboes指数，分为0级(结构改变)、Ⅰ级(慢性炎细胞浸润)、Ⅱ级(中性和嗜酸性粒细胞)、Ⅲ级(上皮层中性粒细胞)、Ⅳ级(隐窝破坏)、Ⅴ级(糜烂和溃疡)，按无、轻、中、重四度分别记0、2、4、6、8分。 (4)安全性评价标准Ⅰ级：安全，无任何不良反应。Ⅱ级：受试者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对受试者康复无影响。Ⅲ级：受试者难以忍受，需要撤药中止研究或做特殊处理，对受试者康复有直接影响。Ⅳ级：危及受试者生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。 6统计学方法 使用SPSS19.0统计软件，计量资料以表达，两组间比较采用t检验，等级资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为差异有明显统计学意义。 结果 1各组总有效率比较 结果显示，中药A+西药组与中药B+西药组、西药组比较，临床缓解、显效、有效情况均存在显著统计学差异(P＜0.01)，中药A+西药组总有效率与西药组比较存在显著统计学差异(P＜0.01)。见表1。 表1各组总有效率比较 注：与中药A+西药组比较，**P＜0.01。 2各组结肠镜疗效比较 治疗前各组结肠镜评分无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。各组治疗前后评分比较均具有统计学差异(P＜0.05)。中药A+西药组治疗后结肠镜评分与中药B+西药组、西药组比较有统计学差异(P＜0.05)，说明中药A+西药组可明显改善患者内镜下黏膜损伤。见表2。 表2各组结肠镜评分比较 注：与中药A+西药组治疗后比较，*P＜0.05，**P＜0.01。 3各组黏膜组织疗效比较 治疗前各组病理组织评分无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。各组治疗前后评分均具有明显统计学意义(P＜0.01)，中药A+西药组治疗后病理组织评分与中药B+西药组、西药组比较有明显统计学意义(P＜0.01)，说明中药A+西药组可明显较好的促进黏膜恢复。见表3。 表3各组病理组织评分比较 注：与中药A+西药组治疗后比较，*P＜0.05，**P＜0.01。 4各组主要症状疗效比较 治疗前后，在腹痛、腹泻、里急后重、粘液脓血便各主症改善方面，中药A+西药组优于西药组(P＜0.05)；在改善腹痛、里急后重方面中药A+西药组与西药组有明显统计学意义(P＜0.01)；在缓解腹痛、里急后重方面优于中药B+西药组，有统计学意义(P＜0.05)。见表4。 表4各组主要症状疗效比较 注：与相同症状的中药A+西药组比较，*P＜0.05 4安全性120例患者在治疗过程中共有5例患者出现不良反应，其中ALT升高者2例，BUN升高者2例，发生药物性皮疹3例。中药A+西药组不良反应发生率2.5％，中药B+西药组不良反应发生率为5％，西药组不良反应发生率10.0％，经秩和检验，各组在不良反应具体情况方面不存在统计学差异(P＞0.05)，各组安全性比较，中药A+西药组要优于西药组及中药B+西药组(P＜0.05)。见表5、表6。 表5各组不良反应具体情况 表6各组安全性比较 结论：采用内镜下喷洒中药的方法，有助于更好的改善UC患者症状，促进溃疡面的愈合，提高治疗的临床有效率，缩短用药时间，并能减轻西药的药物不良反应，药物安全性方面要优于单用西药，临床推广有很大的经济和社会效益。本发明的中药制剂，效果明显优于予美沙拉嗪，以及原有组方。 典型病例：丽某，女，45岁。2年前经结肠镜检查，确诊为溃疡性结肠炎。经治疗后痊愈，近日患者再次出现大便次数增多，每日4～6次，可见脓血黏液，左下腹腹痛，便后痛减，腹部胀满，里急后重，便时肛门灼热，小便清长，乏力，纳食不佳，面色萎黄，精神萎靡。选用本发明实施例1中药在内镜下用药，结合美沙拉嗪口服治疗，10天后大便脓血明显减少，腹痛腹胀缓解。半月后再次进行内镜下用药，疗程的第17天开始，大便日2次，大便成形，无脓血，患者精神可，食欲好转，无明显不适，经电子结肠镜检查未见异常，病愈。 |
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