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斑马鱼作为人类疾病的强大临床模型，现在已经成为了许多进入临床或临床试验药物治疗的重要起源。近期，来自爱丁堡大学的E. Elizabeth Patton联合哈佛大学的Leonard I. Zon和David M. Langenau在Nature reviews drug discovery杂志（IF：84.694）上发表题为：Zebrafish disease models in drug discovery: from preclinical modelling to clinical trials的综述文章，讨论了斑马鱼成为药物发现重要模型的原因，这些发现出现的过程以及斑马鱼在医学发现中的巨大潜力。
图1 斑马鱼针对疾病与治疗的建模能力 斑马鱼作为一种模式动物，与人类共享高达70%的基因组，保留了多达80%的人类疾病相关蛋白。斑马鱼作为一种脊椎动物，与人类组织和发育生物学相似，故而针对各种癌症、肝病、血液疾病心脏病和行为障碍的斑马鱼模型被建立起来，斑马鱼进而成为了生物体化学遗传学和药物发现领域的主要模式动物。
图2 斑马鱼进行药物筛选的表型实例 1. 药物筛选过程中的斑马鱼表型 斑马鱼胚胎的小尺寸意味着可以在整个活体动物的背景下筛选数千个胚胎的表型效应。斑马鱼胚胎的筛选规模超出以往，小分子可以被胚胎从水中主动吸收，或通过鱼鳃吸收及口服强饲法给药。对于某些药物，斑马鱼比小鼠模型更能概括在人类身上看到的效果。沙利度胺就是这种情况，在小鼠中，沙利度胺没有引起任何缺陷，但在斑马鱼中，沙利度胺会导致与人类相同的形态肢体缺陷。除了一些例外，斑马鱼的组织发育和体内平衡与人类相同，包括血液、肌肉、心脏、肝脏、胰腺、脾脏、肠道、肾脏、骨骼、脂肪以及神经元和神经嵴谱系的发育。此外斑马鱼筛选试验能够以单细胞分辨率对器官和组织上的药物活性进行深度表型分析。
图3 利用斑马鱼进行药物发现和临床开发 2. 斑马鱼与人类疾病治疗 许多在斑马鱼中发现的具有治疗疾病活性的小分子已进入临床试验，例如使用斑马鱼胚胎、成鱼和肿瘤异种移植物的筛选都取得了相关成果。例如通过鉴定两名中枢传导淋巴异常患者的体细胞功能获得性突变，生成斑马鱼模型测试新的治疗方案的策略策略。一名 12 岁儿童由于腹股沟和腿部无法解释的肿胀经常住院2年。第二名成年患者也出现严重晚期淋巴疾病并死于疾病并发症。研究人员构建了具备同样突变与疾病的斑马鱼模型，并在斑马鱼上试验出了可靠治疗方法。经过一年的治疗，患者终于能够恢复上学和体育锻炼。因此，斑马鱼模型的快速生理相关性可以直接支持临床决策，以推进挽救生命的治疗。
图4 药物治疗实例——从斑马鱼到儿童 3. 斑马鱼转基因与移植模型 尽管大多数筛查都是在胚胎中进行的，但幼虫和成年斑马鱼癌症模型也有助于人们了解化合物如何杀死癌症。重要的是，通过转基因结合肿瘤抑制因子失活或致癌基因激活的基因工程斑马鱼模型已被证明是人类疾病的准确模型。迄今为止，已经产生了大量的遗传斑马鱼癌症模型，其中许多已用于药物发现。此外使用幼虫和成鱼进行的同种异体移植和异种移植试验，成为了评估药物在活体动物和人类癌症中作用的新方法。
图5 进行药物临床试验的成年斑马鱼异种移植方法 文章来源： https:///10.1038/s41573-021-00210-8 |
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