杨翼飞｜胰十二指肠切除术后新发非酒精性脂肪性肝病的相关因素分析

一

原创 中华外科杂志 中华外科杂志 2022-02-09 16:13

收录于话题

#2022年第1期14

#胰腺外科36

#肝脏外科41

【引用本文】杨翼飞，蔡正华，伏旭，等．胰十二指肠切除术后新发非酒精性脂肪性肝病的相关因素分析[J]．中华外科杂志，2022，60（1）：46-51．

胰十二指肠切除术后新发非酒精性脂肪性肝病的相关因素分析

杨翼飞　蔡正华　伏旭　张静　仇毓东　毛谅

｛南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆胰中心｝

近年来，由于手术技术、围手术期管理、术后辅助治疗等方面的进步，胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）的手术指征逐渐放宽，术后并发症发生率、病死率及生存时间有了明显改善。因此，PD术后远期的代谢并发症引起了国内外学者的关注。非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指除酒精性肝损伤以外由其他损伤肝脏的疾病引起的肝脏脂肪变性。NAFLD的患病率在世界范围内呈上升趋势［1］。国外有研究结果证实，PD术后NAFLD的患病率为7.8%~37%［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8］，而国内目前针对PD术后新发NAFLD的相关研究较少，故我们回顾性分析了2018年6月至2020年12月我院肝胆胰中心收治的130例接受PD的患者的病例资料，探讨PD术后患者新发NAFLD的相关因素。

资料与方法

一、纳入标准和排除标准

纳入标准：（1）接受经典PD或保留幽门的胰十二指肠切除术（pylorus-preserving pancreati- coduodenectomy，PPPD）；（2）术前、术后无规律性饮酒史；（3）术前影像学检查未发现脂肪肝；（4）术后6个月内接受CT复查；（5）临床资料完整。

排除标准：（1）术前合并乙肝、丙肝等慢性肝病；（2）术前常规使用类固醇类药物；（3）术中联合多器官切除；（4）术前行放化疗；（5）合并其他部位的恶性肿瘤。

二、一般资料

根据纳入和排除标准，回顾性收集2018年6月至2020年12月我院肝胆胰中心连续收治的130例接受PD的患者的临床和病理学资料。男性74例，女性56例；年龄为62（16）岁（范围：22~84岁）。其中术后新发NAFLD 29例，设为NAFLD组；未发生NAFLD 101例，设为非NAFLD组。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，患者及其家属均签署检查和治疗的知情同意书。本研究通过我院伦理委员会批准（批号：2021-271-01）。

三、手术方法（视频1）

（※文内视频需购买全文观看）

130例患者接受经典PD或PPPD治疗，以Child法［9］进行消化道重建（依次行胰肠、胆肠、胃肠吻合）。胰肠吻合采用导管对黏膜、前后壁间断的端侧吻合，并根据主胰管直径放置不可吸收的胰管内引流支架。胆肠吻合均采用前后壁连续缝合，胃肠吻合采用毕Ⅱ式吻合。胆胰恶性肿瘤常规行区域淋巴结清扫（第8、12、13、14组等），胰腺癌加行胰周神经节清扫。术后常规于胰肠吻合口前、后方各放置1根凹槽负压引流管。

四、围手术期管理

常规对符合下列指征的患者行术前减黄：（1）总胆红素>258 μmol/L；（2）术前存在胆管炎；（3）术前严重营养不良需长期营养支持［10］。首选经内镜鼻胆管引流的胆道引流方式。外引流的胆汁均通过鼻肠管进行回输以维持肠肝循环。术前30 min至术后48 h应用以头孢曲松钠为主的三代头孢菌素进行预防性抗感染治疗，常规给予生长抑素类似物至术后第7天。术后第1天拔除胃管并开始少量饮水，术后第2天予以流质饮食，术后第3天根据患者排气、排便情况及耐受情况予以流质或半流饮食。术后1周内给予补充性肠外营养，以弥补经口进食无法达到的每日能量需要量。所有患者均在进食流质食物后常规予以胰酶补充治疗。术后1、3、5、7 d常规留取腹腔引流液进行淀粉酶测定、细菌涂片、腹水培养检查，后续每2~3天监测一次直至腹腔引流管拔除。术后7 d完善腹部增强CT检查，若无明显胰瘘、腹水或感染等，酌情依次拔除腹腔引流管。

五、观察指标及评价标准

观察指标：（1）术前一般情况：年龄、性别、体重指数、高血压史、糖尿病史、吸烟史、有无术前减黄、血常规、生化检查等；（2）术中及术后情况：手术方式、胰腺质地、胰管直径、手术时间、术中出血量、术中输血量、术后并发症发生情况。

评价标准：（1）NAFLD：在术后6个月内的CT平扫图像中选择3个位置分别测量肝脏CT值，并计算出肝脏平均CT值；在同一平面测得脾脏CT值，若肝脏CT值<40 HU或肝脏平均CT值/脾脏CT值<0.9，则诊断为NAFLD［11, 12］。（2）胰瘘［13］：将术后≥3 d任意的腹腔引流液中淀粉酶浓度高于正常血清淀粉酶浓度上限3倍，并导致一系列并发症，从而改变临床决策或需介入、手术等治疗，甚至死亡者定义为临床相关术后胰瘘。（3）术后胃排空延迟、胆瘘、乳糜瘘、出血、腹腔感染的诊断依据参考文献［14, 15, 16, 17, 18］。

六、术后随访

所有患者均于门诊进行随访。非肿瘤性疾病患者，术后1年内每6个月行腹部CT检查一次，同时复查血常规、生化指标、凝血指标；肿瘤性疾病患者，术后1年内每3个月行腹部CT检查一次，同时复查血常规、生化指标、凝血指标及肿瘤相关指标。

七、统计学方法

采用SPSS 23.0 统计软件进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov法对数据进行正态性检验。正态分布的定量资料以x¯±s表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的定量资料以M（IQR）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类资料的比较采用χ2 检验或Fisher确切概率法，并以频数（百分数）表示。将单因素分析中P<0.10的指标纳入后续的多因素分析。多因素分析采用逐步向前法的Logistic回归模型。通过受试者工作特征曲线，针对NAFLD风险获得合适的相关因素截断值。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、术前一般资料的比较结果

130例患者均成功完成PD，其中新发NAFLD的患者29例（22.3%）。单因素分析结果显示，两组患者的体重指数、有无糖尿病病史、术前甘油三酯水平的差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。

表1　胰十二指肠切除术后发生与未发生非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者术前资料的单因素分析结果

二、术中及术后并发症发生情况

单因素分析结果显示，胰腺癌患者出现NAFLD的比例高于非NAFLD组（P<0.05）。两组患者在术后相关并发症（胰瘘、胆瘘、胃排空延迟、乳糜漏、出血和腹腔感染）发生率方面无差异（P>0.05）（表2）。

表2　胰十二指肠切除术后发生与未发生非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者术中与术后资料的单因素分析结果

三、PD术后新发NAFLD的多因素分析结果

结合临床实际，将单因素分析结果中P<0.10的相关指标，包括性别、体重指数、有无糖尿病病史、术前实验室检查（甘油三酯、ALT、总胆红素）、胰管直径、手术时间、是否患有胰腺癌纳入逐步向前法的Logistic回归模型中，结果显示，性别、体重指数、是否患有胰腺癌是PD患者术后新发NAFLD的独立相关因素（表3）。

表3　影响胰十二指肠切除术后患者发生非酒精性脂肪性肝病的多因素分析结果

体重指数的最佳截断值为22.9 kg/m2，灵敏度为69.0%，特异度为54.5%；女性为危险因素，灵敏度为58.6%，特异度为61.4%；胰腺癌为PD患者术后新发NAFLD的危险因素，灵敏度为41.4%，特异度为82.2%。

讨论

PD是目前壶腹部及胰头周围良恶性病变的标准外科治疗方式。据文献报道，PD术后7.8%~37%的患者出现新发NAFLD ［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8］。由于围手术期管理、术后辅助治疗等方面的进步，患者PD术后长期生存率较以往有显著提高。考虑到NAFLD对患者近、远期预后的不良影响［19］，对高危患者进行早期识别并干预具有积极意义。

本研究中PD术后NAFLD的发生率为22.3%，女性、高体重指数、胰腺癌是术后新发NAFLD的独立危险因素，与既往报道基本一致。国外有研究发现胰腺癌是PD术后NAFLD的危险因素［2, 3，12］，并认为胰腺癌常起源于胰管上皮，多伴有胰管堵塞、梗阻性胰腺炎、远端胰腺萎缩、胰腺纤维化、胰腺内外分泌功能下降等，导致术后外分泌功能不全，诱发NAFLD发生［4］。Kato等［4］的研究结果显示，胰腺癌术中对于胰周神经丛的过度清扫，会引起术后腹泻及营养吸收不良，从而导致胰腺癌术后NAFLD的高发生率。由于胰腺癌的嗜神经侵袭特性，本中心常规对胰腺癌患者清扫胰周神经丛，但我们认为在保证根治度的同时应控制胰周神经的清扫范围。

女性是PD术后新发NAFLD的独立危险因素之一。Hashimoto和Tokushige［20］报告，普通人群中60岁以上女性的NAFLD发生率及严重程度高于男性。同时在动物实验中发现，雌激素可以预防小鼠出现NAFLD［21］。Sato等［7］的研究结果显示，女性是PD术后出现NAFLD的独立危险因素之一（OR=6.102，95%CI：2.332~15.968）。其原因可能是，女性患者在绝经后出现性激素紊乱［20］，同时绝经后体脂分布的变化［22］及内脏脂肪蓄积的加速［23］，导致女性患者PD术后NAFLD发生率高于男性。既往有研究报道肥胖与NAFLD的发生密切相关［20］，在非肥胖患者中NAFLD发生率为10%~20%，在体重指数为25~30 kg/m2的患者中其发生率为50%，而在体重指数>30 kg/m2的患者中可高达80%。本研究结果显示，体重指数与PD术后发生NAFLD的发生呈正相关。近年来，多项研究结果证实体重指数是PD术后发生NAFLD的独立相关因素［24, 25, 26］。由于PD术中涉及消化道重建，术后易出现腹泻、胃排空延迟等并发症，导致大部分患者术后出现体重下降、营养不良，必需氨基酸摄取不足［2］。同时肥胖患者常伴有胰岛素抵抗，出现高胰岛素血症，导致肝脏合成葡萄糖增加，进而引起脂肪组织分解增加，加速甘油三酯在肝内蓄积，诱发NAFLD发生［4，6］。虽然本研究中两组患者在糖尿病患者比例方面的差异无统计学意义，但这可能与样本量不足有关，进一步扩大样本量可能会显示出差异。

肝脏穿刺活检是目前诊断NAFLD的金标准，但其属于有创操作，临床多采用腹部CT平扫等影像学方法来进行NAFLD的临床诊断。NAFLD常起病隐匿，临床症状较轻且缺乏特异性，但若不加以干预，有可能进展为非酒精性脂肪肝炎或肝纤维化，甚至肝癌［27］，影响患者生存质量［19］。由于PD的复杂性及NAFLD的特殊性，目前国内外对于PD术后NAFLD 的相关研究均为小样本量的回顾性研究。Dresler等［28］研究了49例全胰切除术患者的资料，有2例患者分别在术后6年和8年出现肝功能衰竭，其肝脏穿刺活检结果显示为中重度脂肪肝合并肝纤维化。因此，对于高危患者进行早期识别并干预显得尤为重要。

胰酶补充治疗是目前PD术后NAFLD的首选治疗方法［29, 30, 31］，但对于胰酶补充的剂量、持续时间等仍有争议［24］。结合本研究结果，我们团队认为：（1）术前对患者的一般情况进行精准评估；（2）胰腺癌患者术中在保证根治度的前提下注意控制胰周神经清扫范围；（3）对PD术后的患者，应及时予以肠内营养及补充性肠外营养支持治疗，必要时补充锌、铜等微量元素［4］；（4）对于高危患者，加强监测血糖、肝功能；出现血糖异常时，积极予以胰岛素等治疗；出现NAFLD时，应积极调整胰酶补充剂量等。本研究作为一项小样本的单中心回顾性研究，不可避免存在选择偏倚。同时，不同诊疗中心对于PD的围手术期管理等仍有诸多争议，这限制了多中心回顾性研究的开展，因此，有必要设计前瞻性研究来得出更可靠的结论。

综上所述，NAFLD是PD术后发生率较高的远期并发症，女性、术前高体重指数、胰腺癌是PD术后新发NAFLD的独立危险因素，临床医师应对其加以重视，加强术后随访及干预。

参考文献

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[1]VernonG,BaranovaA,YounossiZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,34(3):274-285. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x.

[2]NomuraR,IshizakiY,SuzukiK,et al.Development of hepatic steatosis

题图  via  李宇亮《踏雪霜天》