Nature：对抗癌症，新的免疫疗法可能即将出现！| 肝胆胰肿瘤资讯

第36期肝胆胰肿瘤资讯~

本期提要

1. Tivozanib在晚期不可手术肝癌患者中初见疗效

2. S100A11有望成为HCC治疗新靶点

3. 胰腺癌免疫治疗又一方向：II型固有淋巴细胞

一

Tivozanib在晚期不可手术肝癌患者中初见疗效

来自美国罗斯威尔公园综合癌症中心的研究者带来一项关于Tivozanib（替沃扎尼）在晚期不可手术肝癌患者中的多中心1b/2期研究，结果显示尽管未达到预定目标，但该药物具有良好的耐受性及治疗反应。结果发表在《British Journal of Cancer》。

研究发表在《British Journal of Cancer》

肝细胞癌（HCC）是一种具有多种血管生成因子参与的富血供肿瘤，这其中最重要的便是血管内皮生长因子（VEGF）。Tivozanib是一种VEGFR-1/2/3的口服抑制剂，在体内具有良好的抗HCC活性。

研究者对Tivozanib治疗进展期HCC患者进行了一项1b/2期研究，对其安全性、剂量、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤疗效进行了评价。主要终点是24周的无进展生存（PFS）率。 研究失败、终止定义为达到PFS的患者≤9例。

患者入组条件为疾病进展或不适合手术切除或局部治疗的转移性或晚期HCC，PS评分0-2，Child-Pugh肝功能A级。

共8名患者进行了Ib期药物剂量爬坡实验，根据剂量限制性毒性，II期推荐剂量（RP2D）为1mg Qd，每使用21天后停7天。在2013年7月至2016年11月期间，33例患者接受筛选，27例符合条件并接受至少一次剂量Tivozanib的患者被纳入安全性分析，共19例接受RP2D剂量治疗并可评估主要疗效终点的患者纳入最终疗效分析。

结果显示，在这19例患者中，4例（21%）患者获得了部分缓解（PR），8例（42%）疾病稳定（SD），总体缓解率（ORR）为21%，总体疾病控制率为63%。

19例接受RP2D剂量治疗患者的治疗反应

24周时，共9例患者达到PFS（47.3%，90%CI：27-68）。经过中位37.3个月（范围:5.4- 209.9）的随访时间，中位PFS为24周，中位总生存（OS）为9.0个月。1年和2年OS率分别为40% （90% CI: 19-60）和30%（90% CI: 12- 50）。直至结果发布时，有3例患者仍在世。

总体来说，Tivozanib的耐受性良好。在安全性评估的患者中（n=27），6例因毒性降低了剂量，12例暂时停药，4例因毒性永久停药。不良反应以疲乏、腹泻、食欲降低、恶心为主。用药后患者体内可溶性血浆VEGFR-2显著降低，保证了足够的靶向性。

★小结

虽然该研究没有达到激活第二阶段研究的阈值，但研究中6个月PFS率和1年OS率分别为47.3%和38%，ORR为21%且缓解非常持久，Tivozanib所显示出的抗肿瘤疗效让我们看到了希望。目前正在进行Tivozanib联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的1/2期试验。

二 S100A11有望成为HCC治疗新靶点

脂肪肝可能会进展为肝癌，但其中的分子机制尚不明确。近日，瑞士日内瓦大学医学院细胞生理与代谢系的研究者发现，非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的细胞应激会引起整个原癌/抑癌基因网络的非基因组改变，从而促进肝癌的发生。其中，过表达致癌因子S100A11可促进体内炎症/纤维化，与预后不良的高级别HCC显著相关，或可成为未来联合治疗的方向。结果发表在《Gut》。

研究发表在《Gut》

在无肝硬化的情况下，HCC与NAFLD共同发生发展，其发病率随肥胖的流行而增加。肿瘤抑癌基因（TS）和原癌基因（ONC）的突变在HCC中已被广泛描述。然而，越来越多的证据表明，TS/ONC的非基因组改变在NAFLD患者早期即可出现，因此可能促进炎症/纤维化背景下的肝癌发生。

研究人员对自发性HCC小鼠脂肪变性肝组织的蛋白质组进行了分析。同时对不同的小鼠模型和人体组织的NAFLD/HCC标本中TS/ONC的改变进行了进一步的研究。通过体内、体外和离体分析，评估S100A11在炎症、纤维化和致癌中功能。

最终，研究者在小鼠和人类NAFLD中分别发现了一组下调或上调的TS/ONC。这些TS/ONC的改变在HCC中被保留甚至负荷加重。S100A11的过表达与高级别HCC及预后不良有关。S100A11在体内的下调明显抑制了胆碱/蛋氨酸缺乏饮食小鼠的炎症和纤维化的发展。体外和离体分析表明，S100A11是一种由HCC分泌的肝细胞去分化、促进细胞增殖和迁移的标志物。

S100A11影响肝癌细胞的增殖、存活、迁移/侵袭和耐药性

★小结

S100A11是针对非酒精性脂肪性肝炎/肝纤维化和侵袭性HCC/肝内胆管癌（ICC）的免疫治疗和其他治疗的一个新的潜在靶点。

三 胰腺癌免疫治疗又一方向：II型固有淋巴细胞

来自美国纪念斯隆凯特林癌症中心的研究者发现，II型固有淋巴细胞（ILC2s）是改善胰腺癌免疫治疗的关键免疫细胞，可能成为今后免疫治疗重要的研究方向。该结果发表在《Nature》。

研究发表在《Nature》

ILC2s调节哺乳动物组织的炎症和免疫。虽然在癌症组织中发现了ILC2s，但其在癌症免疫和免疫治疗中的作用尚不清楚。

研究者发现ILC2s通过浸润胰腺导管腺癌（PDACs）组织进一步激活组织特异性肿瘤免疫。白介素-33（IL33）在可激活小鼠原位胰腺肿瘤中的ILC2s（TILC2s）和CD8+ T细胞（而非异位皮肤肿瘤），从而特异性抑制胰腺肿瘤的生长。静止和激活的TILC2s均可表达抑制性检查点受体PD-1。

PD-1+ TILC2s和PD-1+ T细胞均存在于大多数人的PDACs中。将激活的TILC2s作为抗PD-1免疫治疗的靶点，抗体介导的PD-1阻断解除了ILC2细胞固有的PD-1对TILC2s扩增的抑制，增强抗肿瘤免疫及肿瘤控制。

★小结

David M. Rubenstein胰腺癌研究中心的外科医生Vinod Balachandran认为，该发现是胰腺癌研究和癌症免疫治疗的一个重要发现。利用免疫系统抗击癌症有多种方法。该研究是一个信号，新的免疫疗法可能即将出现。

参考文献

[1]Fountzilas, C., et al., A multicentre phase 1b/2 study of tivozanib in patients with advanced inoperable hepatocellular carcinoma. Br J Cancer, 2020.

[2]Sobolewski, C., et al., S100A11/ANXA2 belongs to a tumour suppressor/oncogene network deregulated early with steatosis and involved in inflammation and hepatocellular carcinoma development. Gut, 2020.

[3]Moral, J.A., et al., ILC2s amplify PD-1 blockade by activating tissue-specific cancer immunity. Nature, 2020.

[4]https://www./pub_releases/2020-02/mskc-ndi022020.php

本文首发：医学界肿瘤频道