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外科手术 1. Ann Surg ǁ 回顾性研究：手术切除复发性HCC可带来长期生存获益 2. Ann Surg Oncol ǁ 前瞻性研究：肿瘤外MVI对HCC预后的影响及相关预测因子 消融和介入治疗 3. J Int Med Res ǁ 回顾性研究：射频消融技术与经动脉化疗栓塞(TACE)联合治疗HCC：针尖与结节之间的距离作为评估局部疾病进展的指标 5. Ann Surg ǁ 回顾性研究：MVI风险对HCC手术切除和射频消融术后早期复发的影响 系统治疗 5. Hepatology ǁ 综述：HCC免疫检查点抑制剂临床开发的挑战和机遇 6. BMC Cancer ǁ 回顾性研究：肿瘤血供丰富以及出现中重度HFSR的中期HCC患者，TACE联合索拉非尼治疗获益更大 7. JAMA ONCOLOGY ǁ 随机对照研究：索拉非尼联合肝动脉灌注化疗治疗伴门静脉侵犯HCC的生存获益优于索拉非尼单药治疗 诊断和评估 8. Liver Int ǁ 前瞻性研究：钆塞酸增强磁共振用于新发结节＜2cm肝硬化患者HCC的诊断 9. Ann Surg Oncol ǁ 回顾性队列研究：肝脏影像报告和数据系统中高风险分级对应的HCC发生率及相关预测因子 10. Hepatology ǁ III期临床研究：甲胎蛋白(AFP)- 甲胎蛋白异质体(AFP-L3)联合指标可用于极早期HCC检测 11. Hepatology ǁ 综述：早期检测肝细胞癌HCC：扩大循环肿瘤标志物的利用 基础研究 12. Gastroenterology ǁ 动物模型试验：证据显示HCC中间叶上皮转化(MET)与程序性死亡蛋白-1(PD-1)具有关联性 13. Hepatology ǁ 动物模型试验：索拉非尼诱导巨噬细胞的细胞焦亡并引发NK细胞介导的抗HCC的细胞毒性 已注册用户可进入【我的专区】医学咨询板块，输入“5月文献包”获取本期全部原文。 外科手术 Ann Surg ǁ 回顾性研究：手术切除复发性HCC可带来长期生存获益 Surgery for Recurrent Hepatocellular Carcinoma: Achieving Long-term Survival 第一作者：Yoh T(日本东京大学医学院外科) 肝细胞癌(HCC)行肝脏切除后复发率很高，目前对HCC复发患者再行手术切除的长期结局所知甚少。 本研究纳入1995~2014年间989名接受R0/R1肝切除的HCC患者，其中676名出现复发。对其中128复发患者进行了再切除(RS组，包括73/430名肝内复发患者，17/57名肝外复发患者，38/189名肝内肝外复发患者)，剩余患者不做再切除(NS组)。对比两组患者的复发后存活率(SAR)。 研究结果显示，手术组比非手术组的肝功能更好，至复发所需时间更长(16.5个月 vs. 11.4个月，P＜0.001)。三种不同复发类型的患者中，手术组的5年SAR率均显著高于非手术组。多元回归分析显示，再手术是SAR更佳的独立预测因子(HR=0.446)。 因此，对于复发性HCC患者，不管是肝内复发还是肝外复发，手术切除都能带来长期生存获益。 PMID: 31058698 如需本篇原文，请进入【我的专区】医学咨询板块，提供PMID号快速获取原文哦（首次登录需注册您的个人信息）。 Ann Surg Oncol ǁ 前瞻性研究：肿瘤外MVI对HCC预后的影响及相关预测因子 Prognostic Value and Prediction of Extratumoral Microvascular Invasion for Hepatocellular Carcinoma 第一作者：Nitta H(日本熊本大学生命科学研究院消化外科) 目前少有研究探讨肝细胞癌(HCC)中肿瘤内或肿瘤外微血管侵犯(MVI)及其对患者预后的预测价值。 本研究纳入1994~2012年间681名接受肝切除或肝移植的HCC患者，根据患者的血管浸润程度评估患者结局，并采用诺模图预测肿瘤外微血管侵犯风险。 多元回归分析显示，肿瘤外MVI是接受肝切除患者(HR=2.62)和接受肝移植患者(HR=1.99)总生存的独立预测因子；甲胎蛋白、肿瘤体积、肿瘤边界不清、碱性磷酸酶、中性粒细胞/淋巴细胞比例、天冬氨酸转氨酶是发生肿瘤外MVI的六个独立预测因子。此外，基于这些预测因子的诺模图预测肿瘤外MVI也具有良好的一致性指数。 因此，HCC患者中MVI具有较好的预后价值，而诺模图可用于接受肝切除或肝移植患者的肿瘤外MVI风险预测。 PMID: 31054040 如需本篇原文，请进入【我的专区】医学咨询板块，提供PMID号快速获取原文哦（首次登录需注册您的个人信息）。 消融和介入治疗 Combination of radiofrequency ablation and transcatheter arterial chemoembolization to treat hepatocellular carcinoma: measurement of distance from needle tip to nodule for assessment of local tumor progression 第一作者： Haochen W(北京大学第一医院介入放射科) 射频消融术(RFA)是治疗肝细胞癌(HCC)的常用非侵入性治疗方式，然而RFA术后常出现局部疾病进展(LTP)。一些研究显示射频消融边缘与HCC复发率之间具有关联性，结节周围充分的消融边缘是肿瘤完全消融的保证。射频消融的边缘取决于针尖与结节之间的距离，然而先前没有研究来探讨二者之间的最短距离与LTP之间的关联性。 本研究纳入2010~2015年间197名在经动脉化疗栓塞(TACE)术后接受射频消融的HCC结节患者。通过三维成像计算射频消融针尖与结节间的最短距离，随后将最短距离分为2组：＜2mm组和≥2mm组。治疗后进行对比增强CT，并于射频消融术后1年和3年时计算两组患者的LTP发生率，采用多变量分析确定LTP的独立预测因子。 结果显示，＜2mm组患者的1年和3年LTP发生率均显著高于≥2mm组，射频消融针尖距离肿瘤结节的最短距离是LTP的独立预测因子(图)。 因此，从针尖到肿瘤的最小2mm距离应该与肿瘤一起完全消融。这是与局部疾病进展相关的独立预测因子。
如需本篇原文，请进入【我的专区】医学咨询板块，提供PMID号快速获取原文哦（首次登录需注册您的个人信息）。 Effect of Microvascular Invasion Risk on Early Recurrence of Hepatocellular Carcinoma After Surgery and Radiofrequency Ablation 第一作者：Lee S(韩国延世大学医学院西富兰斯医院放射科), 在肝细胞癌(HCC)患者中，微血管侵犯(MVI)是手术切除(SR)或肝移植后常见的影响预后的预测因子。因此，术前MVI风险预测对治疗策略的制定以及患者预后的改善都十分重要。 本研究纳入2家医学中心接受手术切除(n=276)和射频消融(RFA)(n=240)的单发小结节(≤3cm)HCC患者，采用多元回归分析建立MVI风险的预测模型并进行外部验证，通过倾向得分匹配评估SR组和RFA组患者基于风险分级的早期复发风险。 多元回归分析显示，甲胎蛋白(α-FP≥15ng/ml)、维生素K缺乏或拮抗剂II诱导的蛋白质(PIVKA-II≥48mAU/ml)、动脉期肝实质增强、肝胆期低信号与MVI的发生相关(图1)。该预测模型的受试者工作特征(ROC)曲线下面积达到0.82，具有较高的精确性。倾向得分匹配结果显示，伴MVI的患者中，接受RFA的患者相比接受SR的患者更易出现复发。 PMID: 31058694 如需本篇原文，请进入【我的专区】医学咨询板块，提供PMID号快速获取原文哦（首次登录需注册您的个人信息）。 系统治疗 Hepatology ǁ综述：HCC免疫检查点抑制剂临床开发的挑战和机遇 Challenges and Opportunities in the Clinical Development of Immune Checkpoint Inhibitors for Hepatocellular Carcinoma 第一作者：Flynn MJ (英国皇家马斯登医院内科) 在经历10余年的沉寂之后，新型免疫检查点抑制剂(ICPI)的出现为晚期肝细胞癌(HCC)患者带来了福音，并带动了HCC免疫疗法的研究热潮。截止2018年3月，在Clinicaltrials官方网站上能查到的HCC免疫疗法相关临床研究就超过了57项。 肝脏在管理宿主防御功能中发挥着重要功能，肝内免疫细胞在区分病原体与机体自我细胞的过程中会引起免疫细胞去极化，处于免疫抑制的状态，而慢性肝脏炎症中会进一步强化肝内免疫细胞的抑制状态，尤其导致的免疫逃逸是促使肝细胞癌生长的重要因素，而引起免疫逃逸的关键机制则是抗原呈递受损和肿瘤新抗原的异常表达。 目前研究表明ICPI在不同分期HCC的治疗中均具有一定的治疗或潜在价值。对于早期HCC，不论是原位肝移植(OLT)还是肝切除，术后复发率高均是一个十分棘手的问题，而抗肿瘤免疫调节与HCC复发风险间存在显著关联，这为ICPI的研发和应用提供了理论基础；系统治疗方面，索拉非尼是HCC的一线治疗方案，近年来，瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼等替代性一、二线治疗方案也相继出现，而ICPI单独治疗HCC也显示出疾病调控功效，这使得系统治疗联合免疫治疗成为未来的研究热点。此外，有研究显示抗肿瘤生成的药物也具有免疫调节功能，酪氨酸酶抑制剂(TKI)对肿瘤微环境(TME)具有脱靶效应，可稳定血管，改变肿瘤灌注，对肿瘤浸润淋巴细胞具有调节作用，从而具有与ICPI联合应用的潜力，如索拉非尼就被证实可调节炎症细胞如细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的浸润，而索拉非尼和基质细胞衍生因子-1a受体抑制剂可产生协同的抗肿瘤效应。目前临床研究正在探索晚期HCC中抗血管生成药物和ICPI的联合应用效果。一项II期临床试验(NCT03439891)正在对索拉非尼与纳武单抗一线联合治疗进行评估，其他正在招募阶段的研究还有阿西替尼与阿维鲁单抗(NCT03289533)以及capmatanib 与PD-1抑制剂PDR-001(NCT02795429)的联合应用。 不过，虽然以ICPI为代表的的免疫疗法在HCC治疗中显示出不小的潜力，从目前的各种研究结果来看，免疫疗法的临床效果仍然不是很理想。不同肿瘤适应症中，单独免疫治疗的治疗反应率基本不会超过20%。免疫组织化学法检测到的PD-L1表达被认为是决定肿瘤对ICPI治疗反应性的关键，但这一结论还没有在HCC中得到证实。因此，基于临床特征和分期的患者选择、治疗相关异质性、耐受性与安全性是未来HCC免疫疗法必须要解决的难题。 PMID: 30382576 如需本篇原文，请进入【我的专区】医学咨询板块，提供PMID号快速获取原文哦（首次登录需注册您的个人信息）。 BMC Cancer ǁ 回顾性研究：肿瘤血供丰富以及出现中重度HFSR的中期HCC患者，TACE联合索拉非尼治疗获益更大 Tumor Hypervascularity and hand-foot-skin reaction predict better outcomes in combination treatment of TACE and Sorafenib for intermediate hepatocellular carcinoma 第一作者：Enxin Wang(西京消化医院肝病和消化介入放射科) 肝细胞癌(HCC)是世界第六大恶性肿瘤，且发病率逐年升高。经动脉化疗栓塞(TACE)是目前最常用的姑息治疗方法，而索拉非尼经证实可带来显著的总生存期(OS)和疾病进展时间(TTP)获益，因此二者联合应用可以有效克服单独治疗的不足和缺陷。但目前TACE或索拉非尼治疗还缺乏可靠的生物标记物，本研究则探讨肿瘤高度血管化和手足皮肤反应(HFSR)这两个指标在TACE/索拉非尼联合治疗中期HCC的预测价值。 研究共纳入132名未经治疗的中期HCC患者，于2010-2014年间接受TACE和索拉非尼联合治疗。肿瘤血管分布程度依据数字减影血管造影(DSA)进行评估，HFSR则采用美国国立癌症研究所常见毒性事件标准(NCI-CTCAE)进行评估。采用 Mann-Whitney U检验评估肿瘤血管化和影像学反应的关联性，Kaplan-Meier生存曲线分析TTP和OS情况，并采用多元回归分析相关因素。 平均随访17.3个月期间，联合治疗组TTP和OS中位值分别为12.2和29.1个月，显著优于单独治疗组，可见TACE联合索拉非尼能够带来最佳的生存获益。而肿瘤高度血管化和启动索拉非尼治疗60天内出现≥2级HFSR是TTP和OS结局更佳的预测因子。 PMID: 31039750 如需本篇原文，请进入【我的专区】医学咨询板块，提供PMID号快速获取原文哦（首次登录需注册您的个人信息）。 Sorafenib Plus Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin vs Sorafenib Alone for Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Invasion: A Randomized Clinical Trial 第一作者：He M(中山大学附属肿瘤医院肝胆肿瘤科) 索拉非尼是伴门静脉侵犯的肝细胞癌(HCC)的一线治疗方案。新近有研究表明，索拉非尼与肝动脉灌注化疗(HAIC)联合治疗伴门静脉侵犯的HCC患者效果理想。本研究的目的是探讨这两种方案联合治疗的疗效和安全性。 该随机、开放、对照研究共纳入2016~2017年间中国5家医院的247名伴门静脉侵犯的HCC患者，按照1:1的比例随机接受索拉非尼联合HAIC(奥沙利铂、氟脲嘧啶、亚叶酸)治疗(400mg BID，并在第一天接受奥沙利铂85mg/m2，氟尿嘧啶400mg/m2，亚叶酸400mg/m2，以后每3周接受氟尿嘧啶2400mg/m2灌注46小时)或索拉非尼单药治疗(400mg，每日两次)，平均随访10个月。主要终点为总生存期(OS)。 研究结果显示，联合治疗组和单药治疗组的OS分别为13.37个月和7.13个月(HR=0.35，P<0.001)，联合治疗组治疗反应率和无进展生存期(PFS)也优于单药治疗组。两组总体不良反应发生率相似，其中3/4级不良反应在联合治疗组更为频繁。因此，对于伴门静脉侵犯的HCC患者，索拉非尼联合HAIC治疗可改善总生存获益且不良反应可控。 PMID: 31070690 如需本篇原文，请进入【我的专区】医学咨询板块，提供PMID号快速获取原文哦（首次登录需注册您的个人信息）。 诊断和评估 Prospective evaluation of gadoxetic-acid MR for the diagnosis of HCC in newly detected nodules < 2 cm in cirrhosis 第一作者：Ayuso C(西班牙巴塞罗那大学医院诊所放射科) 目前绝大多数针对钆塞酸增强磁共振用于肝细胞癌(HCC)非侵入性诊断的研究均为回顾性研究，本研究则采用前瞻性研究设计探讨钆塞酸增强磁共振在结节＜2cm肝硬化患者中HCC诊断中的准确度。 研究纳入2012-2015年间62名经超声检查新发现＜2cm结节的Child-Pugh A-B级无症状性肝硬化患者。肝细胞外对比增强磁共振(ECCE-MR)后1个月内行钆塞酸增强磁共振(EOB-MR)。2名放射科医生对EOB-MR数据进行检查，并在病灶显示动脉增强，门静脉期减退和/或肝胆期低信号时进行HCC诊断。最后根据ECCE-MR非侵入性诊断标准或非典型血管特征病灶活检结果进行确诊。 最终确诊HCC41名，肝内胆管细胞癌2名，结直肠转移癌1名，良性结节18名。EOB-MR诊断HCC的敏感度和特异度分别为56.1%和90.5%，而ECCE-MR的敏感度则为63.4%。结论为EOB-MR用于＜2cm结节肝硬化患者HCC非侵入性诊断的准确度并不能超越ECCE-MR，这与HCC肝胆期低信号率较低和造影剂的肝摄取情况不佳有关。 PMID: 31077539 如需本篇原文，请进入【我的专区】医学咨询板块，提供PMID号快速获取原文哦（首次登录需注册您的个人信息）。 Predictors and Cumulative Frequency of Hepatocellular Carcinoma in High and Intermediate LI-RADS Lesions: A Cohort Study from a Canadian Academic Institution 第一作者：Tang ES(加拿大西安大略大学外科) 自美国放射学院(ACR)于2011年发布肝脏影像报告和数据系统(LI-RADS)以来，该系统已经被广泛用于临床实践。对于HCC高危人群，LI-RADS将CT或MRI检查所发现的肝脏结节分为五类:良性、良性可能性大、怀疑HCC、HCC可能性大、HCC(分别对应为LI-RADS 1-5级)，但每一级尤其是LR3/4级对应的HCC真实发生率研究数据很少，LI-RADS管理组也就这一现状和不足提出了未来研究的方向。 本研究通过数据库检索纳入2009-2015年间加拿大接受CT或MRI检查的95名肝硬化患者(137次检查结果，其中LR2=4, LR3=53, LR4=37, LR5=43)，结果显示LR3、LR4和LR5级的患者在末次随访时的HCC累积发生率分别为59.8%、84.62%和99.84%，与LI-RADS系统的风险分级一致(图1)。此外，年龄、影像学特征(快速洗脱)、肿瘤体积与HCC的发生具有关联性(图2)。 PMID: 31025229 如需本篇原文，请进入【我的专区】医学咨询板块，提供PMID号快速获取原文哦（首次登录需注册您的个人信息）。 Longitudinal Assessment of Three Serum Biomarkers to Detect Very Early-Stage Hepatocellular Carcinoma 第一作者：Choi J (韩国蔚山大学医学院肝病中心消化内科) 本研究旨在评估甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白异质体(AFP-L3)和血清异常凝血酶原(DCP)单独或联合应用于肝细胞癌(HCC)早期检测的价值。 研究采用前瞻性设计，纵向收集689名肝硬化伴或不伴慢性HBV感染的患者，其中包括42名HCC患者(93%为肝硬化，85.7%谷丙转氨酶水平正常，73.8%为极早期HCC[单结节＜2cm])以及按照1:4比例分配的168名对照者。对比两组受试者与HCC诊断时、诊断前6个月和诊断前12个月的AFP、AFP-L3和DCP水平。 结果显示，HCC诊断前6个月AFP和AFP-L3水平开始升高，而对照者两项指标无变化。HCC诊断时，AFP、AFP-L3和DCP的受试者工作特征曲线(ROC)下面积分别为0.77、0.73和0.71。AFP与AFP-L3联合后的ROC面积达到0.83，而加入DCP并不会进一步增加ROC面积。AFP(5ng/ml)-AFP-L3(4%)联合检测的敏感度和特异度分别为79%和87%。超声检测的敏感度仅为48.6%，而分别加入AFP和AFP+AFP-L后敏感度上升至88.6%和94.3%。 可见，在三个肿瘤标志物中，AFP检测HCC的价值最高，而采用AFP和AFP-L3联合可显著提高检测极早期HCC的灵敏度。 PMID: 30153338 如需本篇原文，请进入【我的专区】医学咨询板块，提供PMID号快速获取原文哦（首次登录需注册您的个人信息）。 Early Detection of Hepatocellular Carcinoma: Expanding the Utility of Circulating Tumor Markers 第一作者: Yang JD (梅奥诊所消化与肝病内科) 近年来，肝细胞癌(HCC)发生率不断升高，早期发现和诊断HCC十分重要。大部分指南均推荐对肝硬化、晚期肝纤维化或高危HBV感染患者进行HCC监测，但对监测方式的推荐并不统一。如美国肝病研究学会(AASLD)推荐甲胎蛋白(AFP)与超声检查联合用于早期检测，而欧洲肝脏研究学会(EASL)仅推荐超声检查，这一分歧的原因在于目前还没有针对HCC循环标志物的高质量研究证据。 Choi等人通过一项设计严谨的III期临床研究来评估血清AFP、AFP-L3%和血清异常凝血酶原(DCP)用于早期HCC的检测。这项巢式病例对照研究分析42名HCC患者(大部分为肝硬化，79%有HBV感染)的血清指标并与168名对照者进行对比。结果显示，虽然两组受试者的AFP、AFP-L3%和DCP指标在HCC诊断前12个月相似，但HCC组在诊断前6~12个月间这些指标均开始显著上升。AFP相比超声检测具有更好的敏感度，联合AFP-L3%的检出率更好。AFP(5ng/ml)-AFP-L3(4%)检出HCC的敏感度和特异度分别为79%和87%。 本研究提示，在以HBV感染为主的肝炎患者中使用肿瘤标志物(AFP和AFP-L3%)进行纵向检测用于HCC早期检测的重要价值。 PMID: 30556586 如需本篇原文，请进入【我的专区】医学咨询板块，提供PMID号快速获取原文哦（首次登录需注册您的个人信息）。 基础研究 Gastroenterology ǁ 动物模型试验：证据显示HCC中间叶上皮转化(MET)与程序性死亡蛋白-1(PD-1)具有关联性 Has PD-1 MET Its Match in Hepatocellular Carcinoma? 第一作者：Franses JW (麻省综合医院癌症中心) 自2008年索拉非尼被批准上市以来，迅速成为中晚期肝癌的一线治疗方案。近年来，一些其他治疗方案也陆续上市，其中包括抗程序性死亡蛋白PD-1的免疫检查点抑制剂纳武单抗和派姆单抗，以及间叶上皮转化(MET)抑制剂卡博替尼、tivantinib 等，而MET被认为是肝细胞癌(HCC)复发的危险因素。然而在一项III期临床试验中，tivantinib却未能延长具有基线MET高表达特征HCC患者的生存时间。 Li等人近期发表于Gastroenterology的一篇动物模型试验中，研究者发现HCC细胞移植于免疫抑制宿主后给予MET抑制剂具有治疗效果，而该效果在免疫功能正常的宿主中却并不可见。研究者随后发现这一疗效上的区别源于肿瘤细胞中的PD-1蛋白表达上调。敲除HCC细胞中的MET可在不改变PD-L1基因表达水平的情况下增加PD-L1蛋白的表达，而其原因在于MET抑制会降低MET在Y56残基将糖原合酶激酶3β(GSK3β)磷酸化的能力，从而增加泛素连接酶TRAF6与GSK3β的结合，导致GSK3β的降解，而这会引起PD-L1的表达升高(PD-L1本来是由GSK3β降解的)。 由于发现MET抑制会引起PD-L1表达升高，研究者设想将MET抑制剂与干扰PD-1/PD-L1信号通路的免疫检查点抑制剂联合应用将产生协同的抗肿瘤效应。通过动物模型试验发现与单药治疗相比，这种联合治疗可在不产生更多毒性的情况下增加抗肿瘤疗效，延长生存期。 因此，Li等人的研究证实HCC肿瘤患者中的MET高表达可能部分解释了MET抑制剂单药治疗失败的原因，也为中晚期HCC患者中MET抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用带来了新的线索。 PMID: 30926349 如需本篇原文，请进入【我的专区】医学咨询板块，提供PMID号快速获取原文哦（首次登录需注册您的个人信息）。 Hepatology ǁ 动物模型试验：索拉非尼诱导巨噬细胞的细胞焦亡并引发NK细胞介导的抗HCC的细胞毒性 Sorafenib Induces Pyroptosis in Macrophages and Triggers Natural Killer Cell-Mediated Cytotoxicity Against Hepatocellular Carcinoma 第一作者：Hage C (德国亚琛工业大学实验分子影像研究所) |
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