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*仅供医学专业人士阅读参考 不是单纯性肥胖，也不是肥胖影响了发育。最后，内分泌科医生做了这件事才明确了病因！临床上遇到“肥胖、性发育落后、智力障碍”的患者，你的第一反应是什么？在2021年内分泌年度盘点上，来自中南大学湘雅二医院代谢内分泌科超晨医生就为大家带了一例不同寻常的病例。患儿，男，11岁。主诉：发育落后11年，体重增加6年。现病史：患儿孕7月早产，出生身长不详，体重3.5kg，此后未详细记录身高、体重参数，与同龄男童相比，身高相仿，体重稍重。5岁时体重23kg，之后体重成线性上升，11岁时，体重达78.6kg，身高152cm。7月才能抬头； 1岁独坐； 2岁行走、说话； 7岁上小学，智力发育自幼较同龄人差，成绩差。
喂养史：出生吮吸无力（牛奶喂养），2-3月缓解，7月正常添加辅食，1岁4个月左右自主进食，平日食欲好，喜食热量高的食物（奶茶、炸鸡、汉堡）。家族史：父母非近亲结婚，父亲168cm，母亲156cm（遗传身高：155.5-168.5cm），姐姐19岁，154cm，均体健，否认家族中类似病史。入院专科查体：血压：115/80mmHg，身高：152.0cm （+1SD），体重：78.6kg （＞+3SD），BMI：34.0kg/m2，腰围：118cm，臀围：106cm，腰臀比：1.11，颈部皮肤可见黑棘皮样改变，胸腹部皮肤可见细窄紫纹，杏仁眼，双乳房无溢乳，未见腋毛、阴毛，Tanner I期，外生殖器男性型，双侧睾丸小，约黄豆大小，阴茎长约2cm，包茎。
图1 A：颈部皮肤；B：胸腹部皮肤；C：阴茎及睾丸大小
常规、生化检查：血、尿、大便常规+OB正常。 肝功能：谷丙转氨酶194.2u/l↑，谷草转氨酶110.4u/l↑，余正常。 肾功能：尿酸516.0umol/l↑，余正常。 血脂四项：甘油三酯1.23mmol/l，总胆固醇4.52mmol/l，高密度脂蛋白胆固醇1.04mmol/l ↓ ，低密度脂蛋白胆固醇3.13mmol/l ↑ 。 血电解质、自免肝、肝炎全套：正常。 75gOGTT或100g馒头餐提示血糖正常，但存在高胰岛素血症（如表1所示）。
表2 ACTH及COR节律、性激素6项、GnRH兴奋试验
腹部彩超：脂肪肝； 阴囊彩超：左侧睾丸 13×7mm，右侧14×8mm，双侧睾丸测值偏小； 睡眠呼吸监测：1. 符合睡眠呼吸暂停-低通气综合征；阻塞型为主；轻度，2. 夜间睡眠低血氧症； 体脂测定：Total Body % Fat 56.3%↑，Est.VAT Area 188 cm2 ↑ ； 智力评估：语言分48分，操作分72分，全量表分56分，属于轻度智力低下。
看到这里，你对患者的诊断是否已经心中有数了？这不就是1例儿童单纯性肥胖的病例？别急，我们往下看看！诊断单纯性肥胖，需要排除继发性肥胖的主要病因，包括：（1）皮质醇增多症；（2）甲减；（3）下丘脑或垂体疾病；（4）胰岛相关疾病：T2D、胰岛β细胞瘤、功能性自发性低血糖。然而，病史、查体及实验室检查不支持以上继发性肥胖的病因的诊断，那么，患者是不是单纯性肥胖呢？回顾病史“患儿存在一过性喂养困难、肥胖，发育迟缓、智力低下，性发育落后等异常”。我们猜测有没有一个包括肥胖在内的综合征能解释以上所有发现？早发重度肥胖往往提示遗传性肥胖，包括单基因非综合征肥胖、单基因综合征肥胖及多基因肥胖3 类。 前两者统称为单基因肥胖。其中，单基因综合征包括Prader-Willi综合征、Bardet-Biedl综合征、Alstrom综合征等（如表3所示），主要临床表现包括肥胖及各种发育异常，鉴别主要依赖于遗传学检查[1]。
于是，说服患儿及家属进行了基因检测，果不其然结果提示患儿为Prader-Willi综合征，由于患儿父母没有此变异，因而属于新发突变。好不容易发现的Prader-Willi综合征到底是什么？ Prader-Willi综合征（PWS）是由 Prader 和Willi等于 1956 年首次报道，是最早被证实涉及基因组印记的遗传性疾病 。又称之为肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征、 普拉德-威利综合征、小胖-威利综合征。国外不同人群的发病率约为1/10 000～1/30 000， 我国缺乏流行病学资料[2]。PWS的临床表现复杂多样，各年龄段特点不同。主要表现如表4所示[3]。
据报道，我国PWS主要临床表现为[4]：胎儿期活动减少，新生儿期100%存在肌张力低下，婴儿期喂养困难、营养不良是突出表现。其中，77.4%患者存在性发育落后、食欲旺盛及体重的过快增加；54.8%患者具有典型面容；35.5%患者表现出自我皮肤损伤；12.9%患者身材矮小（如图2所示）。 
临床诊断评分标准包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据（表5）[2]。（1）年龄<3 岁：总评分5分以上，主要诊断标准达4分即可诊断；（2）年龄≥3岁：总评分8分以上，主要诊断标准达5分即可诊断。
本文中的患儿符合新生期存在肌张力低下，吮吸力差，婴儿期喂养困难，外生殖器小，发育迟缓，智力障碍主要标准，同时存在睡眠呼吸暂停、胎动减少次要标准，评分总分为5分。虽然患者诊断评分未达到8分，不符合临床评分诊断，但是PWS临床评分诊断标准受年龄、病程、种族等多因素影响，易致漏诊或延误诊断，确诊需依据分子遗传诊断，具体流程如图3所示。诊断方法包括染色体核型分析技术、荧光原位杂交（FISH）、微卫星连锁分析和甲基化分析等[4]。
目前PWS治疗原则包括三个方面：饮食行为与营养管理，性腺发育不良及青春期发育问题的处理及生长激素治疗[4]。具体内容如图4所示。
通过参考PWS治疗方案，本文的患儿主要采用生活方式干预、还原型谷关甘肽保肝治疗，患儿家属拒绝利拉鲁肽、生长激素、二甲双胍减重、改善胰岛素抵抗治疗以及hCG、手术治疗外生殖器发育不良。因此，只能建议患儿密切观察青春期生长、性发育情况，后期进行定期复诊。 最后，超晨医生总结道：PWS是一种罕见的，涉及基因印记的遗传性疾病；临床表现复杂多样，各年龄特点不同；确诊需分子遗传学检测；治疗充满挑战。当我们在临床上遇到肥胖、性发育落后、智力障碍的患儿时，从常见症状中发现一些不寻常，需考虑PWS这一类罕见疾病的可能。
超 晨
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 主治医师 医学博士 曾于2010-2013年获国家留学基金委资助至Yale University内分泌科Prof. Li Wen实验室博士联合培养 主持国家自然科学基金项目，湖南省自然科学基金项目各1项，参与国家自然科学基金项目5项。发表SCI论文7篇。研究成果曾获湖南省优秀硕士论文、中华医学会糖尿病分会第十三次、十七次全国学术会议优秀壁报及论文奖 湖南省医学会糖尿病学专业委员会青年委员 曾获第二届甘舒霖杯全国青年医师英语演讲比赛一等奖，“西甲风暴3.0”全国病例分享学术王牌，中南大学第十届教学竞赛十佳授课 中南大学湘雅二医院十佳主治医师（2021年）
参考文献： [1]喻宝文, 周红文. 遗传性肥胖的研究进展[J]. 临床内科杂志, 2020, 37(9):5.[2] .中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 中国Prader-Willi综合征诊治专家共识（2015）, 中华儿科杂志, 2015,53(06): 419-424.[3] 中华人民共和国国家卫生健康委员会，罕见病诊疗指南（2019版）.[4]Lu W, Qi Y, Cui B, et al,Clinical and genetic features of Prader-Willi syndrome in China. Eur J Pediatr, 2014, 173(1):81-6.
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