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概述 普达-威利综合征【Prader-Willi Syndrome(PWS)】,俗称小胖威利综合征,OMIM 176270,由Prader等于1956年首次报道,是最早证实涉及基因组印记的遗传性疾病,影响患者的食欲、生长、代谢、认知功能和行为。 PWS的典型特征是肌肉张力低,身材矮小(未用生长激素治疗),性功能发育不全,认知障碍。标志性特征是持续不饱和饥饿感和新陈代谢缓慢,可能导致过度进食和威胁生命的肥胖症。患PWS的人需要干预和严格的外部控制,维持正常体重才能挽救生命。 据估计,全球每12,000至15,000人中有一人患有PWS。尽管是“罕见”疾病,但PWS是遗传诊断中最常见的疾病之一,并且是迄今为止确定的最常见的肥胖遗传病因。 肥胖、小手、小脚、性腺发育不全 临床表现 PWS的临床表现复杂多样,自胎儿期已有异常表现,并呈现随年龄而异的时序化临床症候群,涵盖了生命过程中生长、发育、代谢等各方面。 1 出生时和新生儿期间一直观察到严重的肌张力低下。 2 睡眠中断和睡眠呼吸紊乱 睡眠中断和睡眠呼吸障碍与神经认知功能的重大缺陷有关,包括精力分散,白天过度嗜睡以及烦躁不安。许多PWS患者最初由白天过度嗜睡引起,脑电图显示发现阻塞性,中枢性和混合性睡眠呼吸暂停综合征。包括发育性脑异常,颅面畸形,张力减退,肥胖和胸壁畸形在内的因素是导致PWS睡眠呼吸紊乱的重要因素。在PWS婴儿中,中央性呼吸暂停更常见。 3 生长激素(GH)缺乏 患有PWS的儿童身材矮小,血清GH和IGF-1水平较低。身材矮小是PWS患者的主要特征。患有PWS的儿童青春期不会发生快速生长,未经治疗的平均最终身高为女孩148厘米,男孩155厘米。 4 性腺机能减退 先天性性腺功能减退症:性腺功能减退可发生在性腺轴系下丘脑-垂体-靶器官(睾丸,卵巢)-终端靶细胞的任何部位,其临床表现随着性激素缺乏出现的时间、部位不同而表现各异。性腺机能减退是PWS中的一种常见临床特征。出生时,女性阴蒂和小阴唇发育不全以及男性阴囊发育不良明显,在80-90%的男性中存在单侧或双侧隐睾症。与PWS的许多其他表现类似,性腺功能减退症病因在于下丘脑。 5 约有20-30%的PWS患儿有甲状腺功能减退。 6 增加肾上腺功能不全的风险。 病因 基因组印记是表观遗传学的一种现象,指一条染色体或同一种基因的改变,由不同性别的亲代传递给子代时可引起不同表型的现象。这种现象最可能的发生机制是DNA的甲基化。与基因印记有关的疾病主要包括PWS,Angelman综合征、Rett综合征和Huntington综合征。 15号染色体是一条具有丰富微卫星片段的近端着丝粒染色体,其中15q11-q13区域尤其不稳定,常常与染色体各种重排有关,如:缺失、染色体异位、倒位插入的复制、间隙性复制、三倍复制等。15号染色体长臂的近端有2Mb的区域受到基因组印记的调节,参与PWS和AS的发生。该区域内含有一串父源性表达的基因和转录本,它们的缺失将引起PWS的发生。 位于15q11-q13区域的基因和转录本可分为四个区域,分别由三个常见的缺失断点分开（BP1、BP2、BP3）:(1)绿色表示的一组非印记基因GCP5,CYFIP1,NIPA1和NIPA2分别为位于近端15q11-q13断点BP1和BP2之间以及15q11-q13断点BP2和BP3(例如P基因)之间的其他基因也在父系和母系等位基因中同等表达;(2)蓝色表示的父系优先表达基因印记基因包括MKRN3,MAGEL2,NDN和双顺反子SNURF-SNRPN基因;(3)红色表示的母系优先表达的基因UBE3A和ATP10A(UBE3A的干扰引起Angelman综合征)。 诊断 PWS的分子缺陷类型主要有: 1.父源染色体15q11.2-q13区域缺失,包括缺失I型T1D(BP1-BP3间)和缺失II型(BP2-BP3间);西方该类PWS患者占65%-75%,中国和亚洲人该型比例稍高于80%。 2.母源性15号染色体单亲二倍体(UPD)导致15q11.2-q13区域的父源等位基因缺失。西方人占20%-30%。 3.印记中心微缺失及突变，约占1%-3%。 PWS案例中,大多数导致母源性15号染色体单亲二倍体发生的染色体不分离发生在卵细胞的减数分裂I期,约占80%,故在PWS病例中,异源性母源性单亲二倍体占80%。单亲二倍体再发风险一般不升高,有两种特殊情况需要注意,建议进行遗传咨询。 1.孕妇高龄会使单亲二倍体再发风险升高; 2.家族隐蔽染色体结构性几遍,携带者在染色体异常累及15q11-13片段时,通过减数分裂可能导致该区域微缺失或单亲二倍体的发生。 所有怀疑患有PWS的人都建议进行DNA甲基化分析，可检测几乎所有(>99%)的PWS病例。下图为遗传检测流程,用遗传方法检测PWS遗传类型。 PWS诊断流程 用SALSA MLPA探针ME028-C1 Prader-Willi/Angelman分析未处理的男性对照DNA样品的毛细管电泳图 用SALSA MLPA探针混合物ME028-C1 Prader-Willi/Angelman(分析亚硫酸盐处理后的男性对照DNA的样品的毛细管电泳图 用PWS样品获得的结果简化示意图 （可比对【案例分享】AS天使综合征（Angelman syndrome）的基因检测查看） 案例分享 1.父源性缺失 患儿1,女,出生后1个半月,样本送康旭医学检验所,检测项目:Prader Willi/Angelman Syndrome + 其他基因测序:SNRPN基因 检测结果:发现受检者父源性 15q11-q13 片段缺失变异。未发现受检者 SNRPN 基因 1 号外显子剪切变异位置存在 25bp 重复变异。 2.母源单亲二倍体 患儿2,女,5周岁,样本送康旭医学检验所,检测项目:Prader Willi/Angelman Syndrome + 其他基因测序:SNRPN基因 未发现相关基因片段存在大片段变异。但发现受检者甲基化异常,为母源单亲源二体。有可能导致 Prader-Willi 综合征。未发现受检者 SNRPN 基因 1 号外显子剪切位置存在 25bp 重复变异。 |
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