5-HT7受体在精神障碍研究中的进展

勾梦壮 谭云龙

（北京回龙观医院）

摘要5-羟色胺7（5-hydroxytryptamine 7，5-HT7）受体是5-羟色胺受体家族成员。临床前的实验研究发现，5-HT7受体与抑郁和快感缺乏样行为、焦虑样行为以及认知功能关系密切，有可能成为治疗精神障碍的新靶点。本文旨在通过系统介绍5-HT7受体作用的原理及其最新研究进展，以了解该受体在开发精神类药物中的潜在价值。

关键词5-HT7受体；精神障碍；认知功能；精神分裂症；抑郁症

The latest advances in 5-HT7receptors and mental illness

Mengzhuang Gou, Yunlong Tan

（Beijing HuiLongGuan Hospital）

AbstractThe 5-HT7(5-hydroxytryptamine 7, serotonin 7) receptor is confirmed as a member of the serotonin receptor family in recent years. Some preclinical studies have found that the 5-HT7receptor plays an important role in preventing depressive-, anhedonic-, anxiety-like behaviors and improving cognitive function. The 5-HT7receptor is likely to become the new target for treating mental disorder. This paper aims to systematically introduce the rationale and latest research progress of 5-HT7receptor, so that we can discover the potiential value of this receptor in the development of psychotropic medication.

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Keywords5-HT7 receptor; Mental disorder; Cognitive function; Schizophrenia; Depressive disorder

1 5-HT7受体及其主要调节通路

5-羟色胺7（5-hydroxytryptamine 7，5-HT7）受体于1993年首次被克隆[1]，主要分布在海马（CA-1区域较CA-3密度更高）[2]、前额叶皮层[3]和丘脑[4]等区域。5-HT7受体属于G蛋白偶联受体超家族，通过刺激Gαs蛋白偶联腺苷酸环化酶，导致第二信使环磷腺苷（cyclic Adenosine monophosphate， cAMP）在细胞内聚集，并产生级联反应[2]。因此有学者认为，5-HT7受体的激动剂能够通过增加环磷酸腺苷效应元件的磷酸化来固化记忆[2]；另有研究提示，5-HT7受体除了与Gαs蛋白相互作用外，还与G11/12蛋白亚基相互作用，偶联Pho激酶，进而触发有丝分裂原活化激酶级联反应，促进神经元的存活与生长，尤其是在海马中激活细胞外信号调节激酶促进神经元生长[5]。Pho激酶还可通过作用于RhoBTB3分子，可以防止5-HT7受体的降解，从而增强5-HT7的作用[6]。在海马CA3区激活5-HT7受体，通过产生超极化电位降低兴奋后突出电位；拮抗5-HT7受体将会利于认知与记忆。最近的研究提出5-HT7受体能够通过作用于Cdc42/Cdk5通路，提高前额叶神经元树突棘的密度和促进突触的形成，对于认知功能的调节也有一定作用[7]。

2 5-HT7受体相关的配体

目前已经发现多种5-HT7受体的选择性或非选择性的激动剂和拮抗剂，包括非选择性拮抗剂DR-4004[8]、HBK-15[9]，选择性拮抗剂SB-258719[10]、SB-269970[11]、SB-656104[12]、JNJ-18038683[13]和选择性激动剂AS-19[14]、E-55888[14]、LP-44[15]、LP-12[15]、LP-211[16]。一些已投入临床使用的精神类药物，如鲁拉西酮[17]、氨磺必利[18, 19]和伏硫西汀（vortioxetine）[2]，也可非选择性拮抗5-HT7受体。

3 5-HT7受体与精神疾病

3.1 认知功能障碍

诸多研究已经表明，5-HT7受体在人类记忆等认知功能的调节中扮演着重要角色，然而研究结果并不一致，无论是其激动剂还是拮抗剂增强认知功能的作用均有报道[20]。

人类记忆形成和大脑适应性改变时，会出现突触形成、转运或者形态改变等情况[21, 22]，同时发现长时程增强作用使树突棘体积增加，而长时程抑制作用则会使树突棘萎缩[23]。因此，树突棘的形态和密度对于正常的大脑认知功能至关重要，树突棘形状的异常与神经精神病相关。Luisa等[7]发现，用5-HT7受体的激动剂LP-211作用于体外培养的野生型小鼠前额叶皮层和纹状体的神经元细胞，发现当作用较短时间时，神经突较溶媒对照组、5-HT7受体拮抗剂组以及5-HT7受体激动剂和拮抗剂混合组明显延长；长时间作用时则会增加该区域树突棘的数量以及突触的形成。有研究发现，细胞周期依赖性蛋白激酶5（Cdk5）和细胞分裂周期蛋白42（Cdc42）在树突棘的形态改变中起到重要的作用[24, 25]。Luisa等[7]在进一步的信号转导通路的研究中，在将Cdk5的拮抗剂与LP-211共同作用于体外培养的大鼠纹状体神经元时，发现LP-211所诱导的促进树突棘形成的作用被阻滞，并且较对照组有密度降低的作用。Cdk5单独作用时树突棘的密度较溶媒对照组亦有显著的降低。Cdc42的拮抗剂同样有如此作用。这表明，Cdc42/Cdk5通路正是5-HT7受体调节树突棘形成的下游通路。

鲁拉西酮是一种新型第二代抗精神病药物，已于2010年10月28日经美国FDA批准用于治疗成人精神分裂症[26]。在一项持续6个月的双盲临床试验的事后分析中，鲁拉西酮最终剂量分别为40/80mg/d、120mg/d和160mg/d的精神分裂症患者的认知表现均显著优于喹硫平缓释片（200-800mg/d）各剂量组。鲁拉西酮作用于多种受体，是多巴胺D2和5-HT2A受体的完全拮抗剂，致锥体外系和内分泌不良反应发生率较低。对5-HT7受体有较高的的亲和力，可能会改善认知功能[26]。在Tomoko等[17]的研究发现，鲁拉西酮可改善由天门冬氨酸拮抗剂——MK-801诱发的学习和记忆的认知功能障碍，即使在多巴胺D2受体拮抗剂以及5-HT2受体拮抗剂共同作用下时，鲁拉西酮仍能起到促进认知功能的作用。Horiguchi等[27]也发现，5-HT7受体拮抗剂能够改善精神分裂症样的认知功能损害。而Agnieszka等[18]的临床前研究提示，氨磺必利可能通过拮抗5-HT7受体实现对认知功能的促进作用。

5-HT7受体在海马依赖的认知过程中发挥着重要作用。5-HT7受体基因敲除大鼠的海马依赖的学习功能受损，原因可能与海马CA1区的突触的可塑性降低有关[28]。分子遗传和药理学的证据均显示，大鼠的海马5-HT7受体与空间记忆关系密切[29]。也有研究提示，海马区5-HT7受体的表达量的降低可能与年龄相关的非自我为中心的空间定向能力的降低有关[30]。

5-HT7受体在认知记忆的获得和固化中有着不同的作用[31]。5-HT7受体敲除的大鼠与野生型大鼠相比，区别新奇物的能力并没有差别[29]，但5-HT7受体的拮抗剂SB-269970却对其认知记忆无影响，甚至有提高的作用[29, 32]。然而，在新奇物识别实验中，SB-269970却对大鼠的认知记忆识别功能表现出损害的作用[33]。

3.2 抑郁症

大量的实验[9, 19, 31]表明，拮抗5-HT7受体能够改善小鼠的抑郁样行为。5-HT7受体基因敲除的小鼠在悬尾和强迫游泳实验中表现出不移动的时间显著缩短，而且5-HT7受体的拮抗剂SB-269970、JNJ-18038683、HBK-15、氨磺必利等在这2个实验中同样表现出抗抑郁样行为的作用，SB-269970甚至表现出比氟西汀更加快速的抗抑郁样行为的效能。

5-HT7受体阻滞剂能够增强抗抑郁药物的疗效。用低效应剂量的抗抑郁药物处理的大鼠，再给予无明显抗抑郁效果剂量的SB-2699后，可明显加强抗抑郁药物在悬尾实验和强迫游泳实验中缩短大鼠不移动时间的作用[31]。

在一项HBK-15（5-HT1A和5-HT7受体的拮抗剂）保护小鼠免受压力诱导的行为紊乱的实验中，Karolina等[9]发现，长时间温和的压力使小鼠强迫游泳实验较无压力组不移动的行为时间明显延长，而HBK-15和氟西汀则可以防止这种不动时间的延长，对抑郁样的行为有拮抗作用。

有研究表明，目前临床上有明显抗抑郁作用的抗精神病药，包括氨磺必利、阿立哌唑、鲁拉西酮很可能通过作用于5-HT7受体而发挥作用。氨磺必利表现出的抗抑郁作用与5-HT7a受体具有高亲和力有关，当用氨磺必利作用于5-HT7受体基因敲除的小鼠时，悬尾实验和强迫游泳实验中小鼠对氨磺必利无反应，因此认为氨磺必利的抗抑郁样行为的作用是通过拮抗5-HT7受体实现[19]。

3.3 精神分裂症

一项对于精神分裂症患者的尸检报告中发现，前额叶皮质5-HT7受体的表达水平降低[34]；5-HT7受体基因的多态性与精神分裂症存在显著关联[35]。

5-HT7受体阻滞剂可能会对治疗精神分裂症的阴性症状有所帮助。尽管5-HT7受体拮抗剂SB-25874对于由苯环己哌啶引起的社交损害无有效治疗作用[36]，但是其另一个拮抗剂SB-269970却能改善在小鼠中由氯胺酮引起的社交退缩行为[37]。

也有研究显示，5-HT7受体的激动剂可以抵抗氨磺必利和鲁拉西酮改善的作用。动物实验结果显示，氨磺必利和鲁拉西酮可以改善由苯环己哌啶引起的新奇物识别不能的症状，而5-HT7受体的激动剂AS19却能逆转该作用[27]。同样，AS19亦能减弱鲁拉西酮改善MK-801对小鼠在被动回避实验中的损害作用[17]。有证据表明，氨磺必利通过对5-HT7受体的阻滞作用而改善小鼠社交行为[38]。

在一项鲁拉西酮和喹硫平治疗精神分裂症患者长期、双盲、对照临床试验中[39]，鲁拉西酮剂量为40/80mg/d的患者在视觉学习（p=0.03）、工作记忆（p=0.01）、社交认知（p=0.01）上均显著优于喹硫平（200-800mg/d）的各个剂量组。鲁拉西酮剂量为120mg/d的患者在视觉学习（p=0.002）、工作记忆（p=0.03）、推理/问题解决（p=0.013）上均显著优于喹硫平（200-800mg/d）的各个剂量组。鲁拉西酮剂量为160mg/d的患者在加工速度（p=0.004）上均显著优于喹硫平（200-800mg/d）的各个剂量组。喹硫平和鲁拉西酮均属于非典型抗精神病药物，作用于多个受体。其中喹硫平对5-HT2受体、多巴胺D1/D2受体、组胺H1受体，乙酰胆碱M1受体等均有较强的亲和力，而鲁拉西酮是多巴胺D2和5-HT2A受体的完全拮抗剂，对5-HT7受体有较高的亲和力。由此推测，鲁拉西酮提高认知能力优于喹硫平，5-HT7受体或许起到了至关重要的作用。

Tomoko等[17]的研究得到了类似的结果：鲁拉西酮能够改善由MK-801诱发的学习和记忆功能障碍，而5-HT7受体激动剂AS19可完全拮抗鲁拉西酮的这种改善作用。5-HT7受体选择性拮抗剂SB-656104-A可改善MK-801所诱发的学习和记忆障碍，而这一作用同样可被AS19所逆转，进一步验证了AS19阻滞鲁拉西酮的改善认知的作用是通过作用于5-HT7受体而实现的。该研究还发现，D2和5-HT2受体拮抗剂并不能改善MK-801所诱发的学习记忆障碍，而SB-656104-A与多巴胺D2受体及5-HT2受体拮抗剂共同作用时却能改善这种认知障碍。

4 问题与展望

虽然5-HT7受体的配体在疾病损伤模型中表现出对认知损伤有治疗作用，但是5-HT7受体调节认知功能的作用并没有完全阐释清楚[31]。

Horiguchi等[27]研究表明，5-HT7受体的激动剂AS19对于正常小鼠的新奇物认知并无影响，而Perez-Garcia 和Meneses[40]的研究则认为AS19加强了记忆形成并能够提高MK-801所诱发的在巴甫洛夫工具学习任务（Pavlovian/instrumental learning task）中的记忆缺陷。针对这种矛盾的实验结果，需要严格的实验来进一步明确5-HT7受体激动剂的作用及其机制。

Karolina等[9]在文章中指出，HBK-15对5-HT1A受体、5-HT2A受体、5-HT7受体以及多巴胺D2受体、α1-肾上腺素受体有较强或者中等的亲和力，并对这些受体具有拮抗作用，表现出增强记忆，减少长期慢性压力所导致的快感缺乏、抑郁和焦虑样行为，以及阻止海马及前额叶皮层中脑源性神经营养因子和神经生长因子降低的作用。然而，研究者并未明确指出上述效应是阻滞哪种受体所产生的效果，仍需要进一步实验加以明确，特别是需要验证5-HT7受体阻滞后的作用表现，这对于研究5-HT7受体的生理作用具有重要意义。

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