【原】NEJM丨肺癌，DS-8201治疗HER2突变，ORR高达55%

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肺癌丨精准医疗，针对HER2突变的靶向治疗

大约 3% 的非鳞、非小细胞肺癌（nsNSCLC）具有 HER2 基因突变，多见于女性、不吸烟的患者，且预后较差，脑转移发生率较其他突变更高。尽管 HER2 靶向治疗改变了乳腺癌和胃癌患者的治疗方式，但 HER2 靶向治疗尚未被批准用于非小细胞肺癌患者。因此，此类患者通常采用标准化学疗法或免疫疗法进行治疗，然而效果却不尽如人意。

曲妥珠单抗-德鲁替康（Trastuzumab Deruxtecan，DS-8201）是一种抗体偶联药物（ADC），药物与抗体比率（DAR）高达7~8。由人源化抗 HER2 单克隆抗体（Trastuzumab）、可裂解四肽基连接剂和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂（DXd）组成，该抑制剂可阻止癌细胞复制 DNA，从而导致癌细胞死亡。

曲妥珠单抗-德鲁替康（DS-8201）结构

2021年9月18日，顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Trastuzumab Deruxtecan治疗HER-2突变的晚期NSCLC患者的完整II期试验结果。

研究方法

入组标准

DESTINY-Lung01研究：这是一项全球多中心、开放标签、双队列、II期临床研究，旨在评估Trastuzumab Deruxtecan治疗HER2过表达或突变的NSCLC患者的有效性和安全性。患者接受Trastuzumab Deruxtecan6.4mg/kg，每三周一次。

纳入标准：1. 不可切除的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者；2. 既往接受标准治疗后进展或对标准治疗无效；3. 有可测量病变（RECIST1.1版）；4. PS评分0-1分；5. 未接受糖皮质激素/抗惊厥治疗的无症状脑转移患者也可以纳入。

排除标准：1.既往接受过HER-2抗体或抗体偶联药物治疗（接受过HER2-TKI类药物治疗允许入组，比如阿法替尼、吡咯替尼、波奇替尼）；2. 有接受过糖皮质激素治疗的非感染间质性肺炎病史、间质性肺炎患者。

研究终点

主要终点是客观缓解（ORR，完全或部分缓解）；次要终点包括缓解持续时间(DoR)、疾病控制【DCR，包括完全、部分缓解，以及疾病稳定(6周内无进展)】、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及安全性。

研究结果

试验人群

2018年5月30日至2020年7月21日期间，共有91名HER2 突变NSCLC患者入组，并接受Trastuzumab Deruxtecan治疗。中位治疗线数为2线，95%的患者既往接受过含铂双药化疗，66%的患者既往接受过PD-1/PD-L1治疗。截止2021年5月3日，治疗中位持续之间6.9个月，中位随访时间13.1个月，共有47名患者（52%）死亡。

患者基线特征

临床疗效

在91名患者中，ORR为55%【一名患者（1%）完全缓解，49名患者（54%）部分缓解】，绝大多数患者（92%）评估为稳定且瘤体出现不同程度的缩小，无论患者既往是否接受过免疫治疗或是否存在中枢神经系统转移，均观察到了客观响应。中位缓解持续时间为9.3个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。

临床疗效

PFS、OS

脑转移：在基线检查时的33名中枢神经系统转移患者中，14名曾接受过脑部放疗，19名未接受过放疗。在这些患者中，分别有8名和10名患者有部分缓解。中位PFS为7.1个月，中位OS为13.8个月。

生物标志物分析

91名患者中，大多数是20号外显子插入突变 (86%)，其他为19/20号外显子激酶结构域或8号外显子的细胞外结构域的点突变。分别有53名、45名患者的肿瘤组织可用于检测 HER2蛋白表达、基因扩增。HER2不同突变亚型患者均观察到客观响应（下图A）。

抗肿瘤疗效

安全性

其中88 名患者 (97%) 出现与治疗相关的不良事件，最常见的不良反应包括胃肠道和血液系统不良反应、食欲下降、脱发。42 名患者 (46%) 发生了3级以上不良事件，最常见包括中性粒细胞缺乏19%、贫血10% ；13名患者出现5级不良事件，其中两名被认为与药物相关。23 名(25%) 患者因不良反应而终止治疗， 31名 (34%) 患者需要减量。

24 名 (26%) 患者出现间质性肺疾病，其中1-5级间质性肺疾病分别有3名、15名、4名和2名。至首次报告间质性肺病发病的中位时间为141天，中位持续时间为43天。

安全性数据

小  结

1. 这些数据表明，Trastuzumab Deruxtecan在HER2突变的晚期非小细胞肺癌患者中显示出持久的抗癌活性。

2. 不过，有26%的患者发生了间质性肺病（包括2例致死性间质性肺疾病），因此需要仔细的安全监测和管理。

参考文献

Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2021 Sep 18. doi: 10.1056/NEJMoa2112431.