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软组织肿瘤包括了很多肿瘤类型，它们各自的组织学、临床表现、分子特征方面表现宽泛，常导致病理诊断工作中鉴别困难。分子生物学研究进展，已明确很多软组织肿瘤具有特征性的遗传学异常，因此可用于相关肿瘤的诊断分类、风险分层、临床管理。 分子遗传学检测的方法有经典的细胞遗传学、荧光原位杂交（FISH）、逆转录多聚酶链反应（RT-PCR）、核酸测序等。不过，这些方法都相对复杂。免疫组化也可用于分子遗传学异常所致某些异常表达的蛋白，由此可用作某些分子异常的替代性检测。美国斯坦福大学病理专家Black和Charville在《 Semin Diagn Pathol》杂志撰文，对某些软组织肿瘤中分子遗传学检测免疫组化替代指标的问题进行了总结。为帮助大家更好的了解这一问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。 融合致癌蛋白的免疫组化问题 很多软组织肿瘤中已发现有融合的致癌蛋白。一般说来，这类融合蛋白的功能是强力致癌驱动因素；最常见情况下，融合蛋白编码转录因子、诱导广泛转录改变，进而影响与细胞增生、细胞周期调节、细胞死亡/存活有关的基因表达。确定有易位导致的致癌基因融合蛋白，一般是软组织肿瘤分类的关键，因为这类融合一般极具特征性，或仅见于少数病种。也正是由于相关致癌蛋白几乎总是毫无变化的在相应肿瘤的大部分肿瘤细胞呈异常高水平表达，因此免疫组化检出融合成分，已证实可以有效检出致癌蛋白、代替分子检测或细胞遗传学检测。具体详见表1。 表1. 软组织肿瘤中的融合致癌蛋白及免疫组化替代标记
融合致癌基因特异性的免疫组化 绝大部分免疫组化检测融合致癌蛋白，目前都是用针对融合蛋白之中成分之一或之二的抗体进行检测。因此，相关抗体的表达可以区分是融合蛋白的表达、还是原本就存在的蛋白表达情况：融合蛋白表达一般是在肿瘤细胞中呈弥漫、强阳性，而原本存在的蛋白仅在部分细胞类型、呈较低水平的异质性表达。不过，也有些融合中的蛋白在融合所致肿瘤鉴别诊断需考虑的瘤种中是以其天然构型、更为广泛表达的方式存在。为了强调针对单一蛋白的抗体不足，目前已有新型抗体-针对的是跨越两种融合蛋白序列结合处的序列。这方面的免疫组化指标及相关病种详见下述。 1. 滑膜肉瘤 滑膜肉瘤的特征性易位导致SS18-SSX重排。最近已有针对SS18-SSX融合断裂点的特异性单克隆抗体，对于滑膜肉瘤诊断的敏感性87-95%，特异性也非常完美。对SS18-SSX结合处特异性抗体进行评估的作者提出，免疫组化可以代替大部分病例中的分子-细胞遗传学检测。有趣的是，同一组滑膜肉瘤病例中，针对SSX中C末端的抗体敏感性更好，为92-100%，特异性也达到了93-96%。 2. 腺泡状横纹肌肉瘤 腺泡状横纹肌肉瘤中特征性的重排为PAX3-FOXO1，少见的情况下为PAX7-FOXO1。无融合的腺泡状横纹肌肉瘤在临床生物学行为上也和有融合者不同，前者更类似于胚胎性横纹肌肉瘤。区分不同的重排也具有临床意义，因为它们的预后有所不同：PAX3-FOXO1融合者预后要比PAX7-FOXO1融合者更差。 为简化融合相关腺泡状横纹肌肉瘤的诊断，最近有专家研制了针对PAX3-FOXO1融合蛋白交界区域的单克隆抗体，结果表明：该抗体免疫组化检测对于横纹肌肉瘤中PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合的特异性为100%，敏感性为91%。不过，PAX3-FOXO1重排肿瘤中呈特征性的均质着色，而PAX7-FOXO1重排肿瘤中则呈“散在阳性细胞”的异质性着色。这说明这一抗体免疫组化检测可能不仅有助于检出有融合的肿瘤，还可提示具体融合的是PAX3还是PAX7。有趣的是，仅针对PAX3的抗体可用于鉴别PAX3重排的双相型滑膜肉瘤和其他组织学相似病种，大部分腺泡状横纹肌肉瘤也有阳性着色；仍需进一步研究确定仅针对PAX3的抗体免疫组化是否可以用于腺泡状横纹肌肉瘤的鉴别诊断，或是否可以用于PAX3重排肿瘤和PAX7重排肿瘤的鉴别诊断。 |
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