基于足细胞的靶向治疗策略（二）

在足细胞损伤相关性肾小球疾病中，不仅要消除足细胞损伤致病因素，源头阻断损伤的发生，与此同时也要兼顾足细胞保护，积极寻求蛋白尿的缓解，抑制足细胞损伤的加重，从而避免终末期肾病（ESRD）的发生（图1）。

图1. 足细胞损伤相关性肾小球疾病的致病通路及治疗策略

足细胞靶向治疗临床常用的药物包括他克莫司、糖皮质激素、ACTH、RAAS抑制剂、维生素D类似物，这些药物均可直接作用于足细胞。其中，他克莫司，又名FK506，具有特异性上游免疫抑制作用，抑制T细胞及细胞依赖性B细胞增殖可从源头阻断致病抗体、细胞因子的产生；同时，他克莫司具有多重全方面足细胞保护机制，可靶向瞬时受体电位阳离子通道蛋白6（TRPC6）通路，稳定足细胞骨架、稳定裂孔隔膜、抑制足细胞凋亡、逆转足突融合，符合足细胞治疗策略中病因消除、足细胞保护及蛋白尿快速缓解多重治疗需求（图2），以下对他克莫司的作用机制进行具体介绍。

图2. 他克莫司通过病因消除、足细胞保护及蛋白尿快速缓解的多重机制治疗足细胞病，避免ESRD发生

他克莫司通过抑制T淋巴细胞内钙调磷酸酶-T细胞核转录因子（CaN-NFAT）信号通路，从而抑制免疫系统异常激活。如图3所示，他克莫司进入体内与FK506结合蛋白（FKBP）结合，形成FKBP-FK506复合体，FKBP-FK506与CaN结合，抑制其活性，丧失磷酸酶活性的CaN无法介导NFAT的去磷酸化作用，从而组织胞浆内的NFAT进入细胞核，继而阻断IL-2等细胞因子的基因激活和转录，从而发挥抑制T淋巴细胞激活、增殖及免疫放大效应。

图3. 他克莫司免疫抑制作用机制

他克莫司可以通过靶向TRPC6通路，发挥足细胞保护作用。正常情况下，TRPC蛋白同足细胞骨架蛋白相连，通过钙离子转运依赖机制影响细胞骨架组成及细胞吸附作用；当TRPC6过度表达时，F-actin肌动蛋白分布紊乱、肌纤维缺失、足突回缩，从而导致足细胞损伤；他克莫司抑制CaN-NFAT信号通路激活，靶向TRPC6通路，抑制钙离子内流、TRPC6的过度表达及再分布，从而抑制足细胞骨架过度收缩，维持足突形态，维持裂隙隔膜结构和功能的完整，减少足细胞损伤（图4）。

图4. 他克莫司靶向TRPC6通路机制

他克莫司可抑制嘌呤霉素氨基核苷（PAN)所诱导的人足细胞损伤模型中CaN的过度表达，并恢复足细胞骨架蛋白F-actin（纤维性肌动蛋白）及Synaptopodin（突触足蛋白）的表达，稳定足细胞骨架。他克莫司也可抑制足细胞损伤所导致的辅肌动蛋白α-actinin-4（辅肌动蛋白-4）表达增加，维护足细胞骨架正常结构，维持裂隙孔膜结构和功能的完整性、从而维持足细胞正常形态和功能。再者，抗肾素抗体（ANA）所诱导的大鼠肾病模型中，足细胞裂孔隙膜（SD）处钙调磷酸酶催化亚基（CN-A）及Nephrin的表达降低，且出现再分布；他克莫司可稳定其表达与分布，维持裂隙隔膜结构和功能的完整。Li等研究表明，他克莫司降低了阿霉素诱导的微小病变肾病大鼠模型中大鼠肾小球和尿中Angptl4（血管生成素样蛋白-4）的表达，逆转足突融合，恢复正常足突结构。

综上，在足细胞损伤相关性肾小球疾病治疗中，不仅要积极消除足细胞损伤致病因素，源头阻断损伤的发生，与此同时也要兼顾足细胞保护，积极寻求蛋白尿的缓解，抑制足细胞损伤的加重，从而避免ESRD的发生。他克莫司、糖皮质激素、ACTH、RAAS抑制剂、维生素D类似物均可直接用于足细胞。他克莫司不仅可特异性上游免疫抑制，源头消除损伤因素，而且可通过多重机制全方位保护足细胞，在免疫相关性足细胞病治疗中具有明显优势。

参考文献：

[1]肾脏病与透析肾移植杂志. 2010 19(01):1-2.

[2]J Mol Med (Berl). 2012 Dec;90(12):1407-20.

[3]国际泌尿系统杂志, 2015 35(5):784-787.

[4]Contrib Nephrol. 2018 195:131-142.

[5]广东省遗传学会第九届代表大会暨学术研讨会论文及摘要汇编. 2014 160.

[6]Am J Nephrol. 2012;35(4):312-20.

[7]中华实用儿科临床杂志, 2019,34(13): 1006-1010.

[8]Physiol Rep. 2016 Mar;4(6): e12679.

[9]PLoS One. 2015; 10(9): e0137049.