元宵佳节的清晨6点，2022 年ASCO-GU大会准时在线公布摘要。目前国内唯一获批前列腺癌适应症的PARP抑制剂——奥拉帕利，作为前列腺癌治疗领域的明星药物又将有哪些重要研究进展会公布？就让我们第一时间一睹为快。
朱耀 教授 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任
首先是万众瞩目的奥拉帕利联合阿比特龙在mCRPC一线全人群中的Ⅲ期临床研究PROpel，作为首个PARP抑制剂联合NHA的Ⅲ期临床研究，PROpel在去年九月份就宣布已经取得了阳性结果，此次大会上首次公布了研究数据：
PROpel：在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中比较奥拉帕利联合阿比特龙与安慰剂联合阿比特龙作为一线治疗的Ⅲ期临床研究
背景：多项临床前研究表明，聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶和雄激素受体信号通路之间的相互作用可产生协同抗肿瘤作用。一项纳入既往接受过多西他赛治疗且未经同源重组修复基因(HRR)状态选择的mCRPC患者的Ⅱ期临床研究(NCT01972217)显示：奥拉帕利联合阿比特龙与安慰剂联合阿比特龙相比能够改善患者的的影像学无进展生存。此次的Ⅲ期临床研究PROpel(NCT03732820)将评价奥拉帕利联合阿比特龙在一线mCRPC治疗中的疗效和安全性。
方法：PROpel是一项在mCRPC一线患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。入组患者不考虑HRR突变状态，并以1:1的比例随机接受奥拉帕利（300mg每日两次）或安慰剂，并联合阿比特龙（1000mg每日一次）加泼尼松/泼尼松龙(5mg 每日两次)的治疗。主要终点是研究者评估的rPFS，并探索包括总生存期(OS)在内的多个次要终点。
结果：796例患者被随机分配至奥拉帕利联合阿比特龙治疗组(n= 399)或安慰剂联合阿比特龙治疗组(n=397)。在预先计划的中期分析中，与安慰剂联合阿比特龙相比，奥拉帕利联合阿比特龙在mCRPC的1L治疗显著延长了所有患者的rPFS，且无论HRR状态如何：（24.8个月vs16.6个月；HR0.66，95% CI0.54-0.81；P <0.0001）。预先定义的亚组分析显示，所有亚组的rPFS均有所改善，包括ct-DNA检测到(HR0.54，95%CI0.36–0.79)和未检测到(HR0.76，95%CI0.59–0.97)HRR突变的患者。通过盲态独立中心审查进行的rPFS敏感性分析结果显示与主要分析一致(HR0.61，95%CI0.49-0.74；P =0.004)。OS目前尚不成熟（已有228例事件发生，数据成熟度28.6%），且已观察到OS有利于奥拉帕利联合阿比特龙的趋势(HR0.86，95%CI0.66-1.12)。研究次要终点显示：奥拉帕利联合阿比特龙在至首次后续治疗时间(HR0.74，95%CI0.61-0.90)和至第二次无进展生存期或死亡时间(HR0.69，95%CI0.51-0.94)均显示出获益。而在安全性分析中，两组患者最常报告的3级及以上不良事件均为贫血(15.1%vs 3.3%)；分别有13.8%vs 7.8%的患者因不良事件而停用奥拉帕利或安慰剂。两组中导致阿比特龙停药的不良事件发生率相似(8.5%vs 8.8%)。
结论：PROpel的中期分析达到了研究的主要终点，证实奥拉帕利联合阿比特龙与安慰剂联合阿比特龙治疗相比可显著改善既往未接受过1L治疗的新诊断mCRPC患者的rPFS，且无论患者的HRR突变状态如何。奥拉帕利联合阿比特龙的安全性和耐受性特征与单个药物的已知安全性特征一致。这些结果证实了奥拉帕利联合阿比特龙在mCRPC一线治疗中的获益且无需根据HRR突变状态分层。患者的长期生存随访正在进行中，以进行计划的OS分析。
除PROpel外，奥拉帕利在前列腺癌还有两项研究摘要公布，分别是联合ATR抑制剂在mCRPC的临床研究TRAP，以及联合度伐利尤单抗治疗高抗原负荷生化复发前列腺癌的临床研究：
TARP研究：无论DDR突变状态，Ceralasertib (ATR抑制剂)和奥拉帕利联合治疗mCRPC
背景：携带DDR突变的mCRPC患者（~20%）接受PARP抑制剂治疗可获得7.4个月的无影像学疾病进展生存。临床前研究表明联合PARP抑制剂（奥拉帕利）和DNA损伤检查点抑制剂（ATRi,Ceralasertib）具有协同作用，为联合治疗提供了依据。
方法：研究分为两个队列，队列DRDef为携带DDR突变患者，队列DRPro为不携带突变患者。所有的mCRPC患者都接受≥1次治疗，但尚未接受PARP抑制剂和铂类化疗。主要终点为PCWG3标准判定的疾病应答（PSA下降≥50%和或RESICT应答），每个队列独立分析疾病应答，合并队列评估治疗的安全性。
结果：12名携带DDR基因突变的患者纳入队列DRDef（包括BRCA缺失（胚系n=4，体系n=1）和ATM缺失（胚系n=1，体系n=5，胚系突变状态不明n=1）），35名未携带突变患者纳入队列DRPro。NGS测序样本来源，12名患者提供二次穿刺标本，10名患者提供转移灶组织，3名患者提供原发灶组织，5名提供血液cfDNA样本。至数据截止时（2021年10月），在队列DRDef，PSA50缓解率为40%（4/10），其中3名患者携带BRCA2突变，1名患者携带ATM突变，其他患者仍在随访中；在队列DRPro，所有完成治疗和应答评估的21名患者中，3名应答。
结论：该研究表明联合治疗对于携带或未携带DDR突变的mCRPC患者有潜在的临床获益，正在进行中的生物标记物分析可能有助于进一步指导患者筛选。
度伐利尤单抗联合奥拉帕利在高肿瘤抗原负荷风险的生化复发前列腺癌患者中的疗效研究（在研中）
背景：约30%的局限性前列腺癌患者在接受根治性手术和/或放疗后会出现生化复发（BCR）。对此类患者使用雄激素剥夺疗法（ADT）的最佳时间仍存在争议，主要取决于医生和患者的偏好、PSA绝对值和PSA倍增时间（PSADT），后者与肿瘤转移时间有关。考虑到在多数情况下，从BCR到肿瘤远处转移的时间可能很长，所以患者延后ADT治疗同时延长无转移生存期的策略是可行的。前期研究表明，高肿瘤抗原负荷与肿瘤抗PD（L）-1的反应相关。我们假设PARP抑制剂诱导的基因组不稳定性可能通过以下方式使肿瘤对PD(L)-1抑制剂敏感：①增加突变负担导致肿瘤新抗原形成；②通过激活其他免疫原性途径（如STING途径）。本研究旨在探索对高肿瘤抗原负荷风险的BCR前列腺癌患者的新疗法，从而推迟患者使用ADT的时间。
方法：本研究为一项Ⅱ期、双中心、开放性、单臂临床试验，旨在探索PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（1500mg、静脉注射、每4周一次）联合PARP抑制剂奥拉帕利（300mg、口服、每日2次）治疗方案，在高肿瘤抗原负荷风险的BCR前列腺癌患者中的疗效。其中高肿瘤抗原负荷风险的定义为患者基因检测结果包括以下至少任意一项：CDK12突变（队列A）、错配修复缺陷/微卫星不稳定性高（MMRd/MSI-high）（队列B）、同源重组修复基因（HRR）突变（队列C）。队列A和队列B患者前3个周期接受度伐利尤单抗单药治疗，后3个周期接受联合治疗；队列C为6周期联合治疗。本研究预计通过两家中心纳入30名患者，每个队列10人。本研究旨在为该联合治疗方案提供初步的疗效数据，主要终点为每个队列中12个月时PSA低于检测阈值的患者比例。次要终点包括安全性、PSA较基线下降≥50%的患者比例和患者生活质量。此外，相关研究还将分析血液和组织分子生物标志物与研究结果的关系。截至本摘要发布之时，已有两名患者入组，患者入组工作正在推进中。Clinicaltrials.gov: NCT04336943。
朱耀教授简介
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任。担任中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长、上海市抗癌协会青年理事会副理事长。长期从事泌尿男生殖系统肿瘤的临床诊治工作，主攻前列腺癌根治术和综合治疗。2019年复旦大学青年五四奖章、上海市卫健委青年五四奖章获得者。入选2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才，入选第七届复旦大学十大医务青年，入选第三批复旦大学卓学人才计划，入选2015年上海市青年科技启明星计划。担任ProstateCancer and Prostatic Disease编委，以通讯作者在EuropeanUrology和Journal of Urology发表8篇论文，以第二完成人获得上海市科技进步奖一等奖。
参考文献：
[1] 2022 ASCO GU abstract 11.PROpel: Phase Ⅲtrial of olaparib (ola) andabiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L)therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistantprostate cancer (mCRPC).
[2] 2022 ASCO GU abstract 88. Targeting resistant prostate cancer,with or without DNA repair defects, using the combination ofceralasertib (ATR inhibitor) and olaparib (the TRAP trial).
[3] 2022 ASCO GU abstract TPS 202. Trial in progress: Durvalumab andolaparib for the treatment of prostate cancer in men predicted tohave a high neoantigen load.
