要点概要: 1. 2021年6月16日,国家药品监督管理局(NMPA)批准奥拉帕利新适应症,用于治疗携带胚系或体细胞BRCA突变(gBRCAm或sBRCAm)且既往治疗(包括一种新型内分泌药物)失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者。 2. 2021年9月24日,阿斯利康(AstraZeneca)和默沙东(MSD)公司宣布,奥拉帕利联合阿比特龙,在一线转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者中的III期PROpel临床试验中获得阳性结果,不考虑同源重组修复(HRR)的状态下,奥拉帕利联合阿比特龙显著改善患者的影像学无进展生存期(rPFS)。这将有望为更多mCRPC患者带来生存获益。 mCRPC是前列腺癌病程的终末期,也是前列腺癌患者的主要致死因素。虽然近年来药物选择增多,但5年生存率仍然较低,因此mCRPC仍是目前临床治疗的难点,延长生存期是关键的治疗目标1。 第一部分:奥拉帕利获批标志着前列腺癌进入靶向精准时代 2011年新英格兰医学的社论中用“破罐子破摔”来比喻PARP抑制剂(PARPi)合成致死的机制:“虽然尼采说过'杀不死我的终将使我更强大’”,但修复不了的损伤确实可以使肿瘤变得脆弱,从而使新的打击成为致命的。”奥拉帕利靶向DNA损伤修复应答(DDR)通路,利用“合成致死”原理,杀伤癌细胞。奥拉帕利于2018年8月首次获得NMPA批准用于卵巢癌治疗。今年6月,奥拉帕利获NMPA批准用于治疗携带BRCA1/2突变的新型内分泌治疗药物(NHA)经治mCRPC患者。小编先带大家回顾一下奥拉帕利在前列腺癌中的研发历程:
历时11载,基于充分的循证学证据,证实了奥拉帕利可以为携带同源重组修复通路突变(HRRm)的mCRPC患者带来获益,从而推动前列腺癌疾病领域进入了靶向精准时代。 第二部分:奥拉帕利联合阿比特龙有望成为mCRPC一线治疗新选择 PARPi不断拓宽“合成致死”的定义。既往对PARPi“合成致死”的定义为“抑制DNA单链损伤修复,与HRRm的DNA双链损伤修复失能,共同形成“合成致死”;如今PAPRi的“合成致死”概念已经逐渐拓宽,从而探索更多联合治疗方案,包括PARPi+NHA。 PARP-1参与雄激素受体通路的共调控,可能导致PARPi和 NHA在阻断AR信号传导方面协同作用7;雄激素-雄激素受体轴调节DNA修复基因的转录,NHAs治疗会抑制一些HRR基因的转录,产生对PARP抑制敏感的HRRm表型,形成新的“合成致死”的机制8。
随着“合成致死”机制的定义不断拓宽,PARPi联合机制也成为了新的研发热点。此次PROpel研究的数据预告,再次证实奥拉帕利联合阿比特龙的临床疗效,奥拉帕利联合阿比特龙有望成为mCRPC一线治疗新选择。 参考文献 1. IARC. Cancer Today – Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. Available at: https://gco./today/home. Accessed September 2021. 2. Fong PC,et.al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med. 2009 Jul 9;361(2):123-34. 3. Kaufman B, et.al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015 Jan 20;33(3):244-50. 4. Mateo J et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015;373(18):1697–1708 5. Mateo J, et al. Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(1):162-174. 31806540 6. De Bono J, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(22):2091–2102 7. Schiewer, M., et al. Dual roles of PARP-1 promote cancer growth and progression. Cancer Discov. 2012;2(12),pp 1134-49 8. Polkinghorn, W., et al. Androgen receptor signaling regulates DNA repair in prostate cancers. Cancer Discov. 2013;3(11):1245-5 9. Clarke N, et al. Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):975-986. 10. Lynparza® (olaparib) in combination with abiraterone significantly delayed disease progression in all-comers in PROpel Phase III trial in 1st-line metastatic castration-resistant prostate cancer. Retrieved September 24, 2021, from https://www./news/home/20210924005088/en |
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