|
癌症相当于对一个人宣判死刑，但CAR-T细胞和PD1/PDL1免疫疗法给人类战胜癌症带来了新的希望。本篇继续PD1/PDL1免疫疗法患者感情绪的话题。 PD1/ PDL1抑制剂 承接第三篇文章，我们继续讲PD1/PDL1免疫疗法五、PDL1与PD1是一对“情侣“ PD1位于T细胞，能够与基质细胞中的PDL1结合，两者结合后使T细胞失去攻击癌细胞的能力。 PDL1与PD1的结合作为介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。 在正常细胞中，PD1的激活使T细胞失去攻击能力，它在减轻由于慢性感染引起的组织损伤方面起着重要作用，这种机制是为了保护机体在炎症状态时免受不必要的组织损伤。
PD1-PDL1免疫疗法作用机制 然而肿瘤，再一次，将这种机体免疫保护机制用于自身的生存。 因为肿瘤细胞能够上调PD1配体（PDL1和PDL2）的表达， PDL1是癌症细胞使用的主要的PD1配体，PDL1与PD1的结合导致肿瘤浸润淋巴细胞的失去杀伤能力，从而导致肿瘤生长不受抑制。 PDL2也在肿瘤中表达，如B细胞淋巴瘤和霍奇金氏病，但PDL2在患者生存中扮演的角色并不像PDL1那么重要。 六、PDL1/PD1抑制剂 PDL1/PD1的结合，使T细胞失去杀伤能力，因此破坏PDL1/PD1之间的相互作用，在释放免疫系统对癌细胞的杀伤力方面展现出巨大的潜力。 要想破坏PDL1/PD1这对小情侣带来的负面影响，我们只需攻破其中一个即可。
CTLA-4、PD-1抑制机制 基于这种原理，Nivolumab和Pembrolizumab两种抗PD1单克隆抗体应运而生，它们能够抑制PD1/ PDL1的相互作用，从而使T细胞对靶标进行攻击。 Nivolumab是靶向PD1的人类单克隆抗体，Pembrolizumab则靶向PDL1。 FDA于2014年12月14日批准了Nivolumab对未切除（免疫手术）和转移性黑色素瘤的治疗。 与传统化疗相比，Nivolumab展现出更好的疗效（73%VS 42%）并且副作用明显降低（11% VS 18%），这种重大突破使PD1免疫抑制剂成为治疗晚期黑色素瘤的一线疗法。 同年9月4日，FDA批准了Pembrolizumab用于治疗黑色素瘤患者。 PD1/PDL1免疫抑制剂展示了前所未有的超过15种癌症类型的临床疗效，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤。 七、PD1/ PDL1免疫抑制剂的副作用 尽管免疫抑制剂的治疗给癌症的治疗带来了新的希望，然而这些药物的毒性引起了人们的关注。 由于免疫抑制剂治疗是通过利用机体自身的免疫系统杀伤肿瘤，能够解除免疫系统的抑制状态，因此免疫检查点抑制剂的相关不良事件包括几乎所有的器官。
在炎症过程中，PDL1对于维护免疫抑制的环境是至关重要的，任何由干扰素激发的组织都会表达PDL1来减轻T细胞在炎症过程中所造成的损伤。 如果对病人使用PDL1抑制剂，会使系统的免疫抑制失效，这增加了肿瘤周边炎症损伤的可能性。 PDL1抑制剂组成的治疗会导致副作用和自体免疫事件的发生率更高，而PD1抑制剂主要影响T细胞，因此不会使身体发生不必要的自体免疫事件。 免疫和非免疫细胞都具有表达PDL1的能力，PDL1无处不表达的潜力是理解PD1和PDL1抑制剂之间安全性差异的关键。 肿瘤免疫疗法展望 癌症已经成为现代医学的主要挑战，现代的免疫疗法已经引发了一场癌症治疗方法的革命。 CAR-T细胞通过改造病人的内源性免疫细胞，提供了较安全的针对特定癌症抗原的方法，它们已被证实在血液恶性肿瘤中是有效的，目前正被用于实体肿瘤中。 免疫检查点抑制剂也同样为癌症的治疗带来了巨大的影响。 CAR-T细胞以及PD1/ PDL1抑制剂的在临床试验中都取得了巨大的成功，目前正在临床使用中。 然而，针对不同类型的癌症以及在减小副作用方面，这些免疫疗法还有很大的发展空间。 相信下一个十年我们将会看到，安全高效的肿瘤免疫疗法被广泛用于临床，也许，我们能够不再谈癌色变。 |
|
|
