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癌症免疫治疗的2020年是一个崭新的“开局之年”。免疫联合方案中多了“免疫+免疫”的双免疫联合治疗方案的身影，越来越多的双免疫治疗方案走入临床。我们正逐渐从免疫治疗初问世时的“惊喜”中逐渐冷静下来，开始思考免疫治疗的不足，并尝试着以“双免疫联合”的方案，真正将免疫治疗的潜力发挥到“极致”。 将两种针对不同免疫靶标的免疫治疗药物联合使用，的确能够很大程度上将原本就已经非常出色的免疫治疗效果再次提升一个台阶。但双药联合的方案，由于“力量”过于强大，同样也会带来更加严重的不良反应，甚至成为部分患者无法长期接受治疗的掣肘。 在这样的前提之下，另一类特殊的免疫治疗药物逐渐走入临床试验。这些药物基于原有的免疫治疗药物而生，但具备了同时靶向两种或更多种靶标的能力，在提升疗效的同时，避免了两药联用带来的不良反应。 从2018年全球首款用于治疗实体瘤的重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性抗体药物的临床试验正式开展以来，世界范围内已经有多款双抗药物问世，在包括实体瘤和血液肿瘤等各类癌症的治疗中均取得了十分出色的成就。 这样的双靶点抗体“双抗”药物，被临床称为“第二代”的免疫治疗药物，是免疫治疗药物研发最主流的发展方向之一。 双靶点免疫药物，再掀免疫治疗热潮 我们都知道，免疫检查点是一类存在于免疫细胞、尤其是T细胞表面的免疫功能调节位点。通过限制或激活这些位点的作用效果，能够调控T细胞对于各类细胞的杀伤能力，从而起到抗癌的效果。 靶向治疗药物中存在一些具有“双靶点”或“多靶点”特异性的药物。这些药物能够同时作用于两个或多个靶点，抗癌谱更广、疗效更加显著，对于一些单靶点药物难以治疗的患者，同样可以展现出良好的效果。 免疫细胞（尤其是T细胞）的表面同样存在不止一种的抗原，其中一些途径之间存在互补的相互作用，能够提升免疫治疗的效果。  往常，为了达到同时拮抗两个靶点的效果，研究者们选择使用两款针对不同靶点的免疫检查点抑制剂联合治疗（比如大名鼎鼎的“O+Y”双免疫组合）。但凭借这些“第二代”的双靶点免疫治疗药物，单药就能接近或者达到双药联合的效果，同时尽可能地减少不良反应的发生！ 01 Blinatumomab：治疗B细胞白血病，完全缓解率翻倍！ Blinatumomab是目前仍获准临床使用的“双抗”中最早获批的一款，同时靶向CD19和CD3。2014年，FDA首次批准Blinatumomab上市，用于治疗急性B淋巴细胞白血病。  根据Ⅲ期TOWER试验的研究结果，试验共招募405例患者，其中271例患者接受了Blinatumomab的治疗，124例患者接受挽救性化疗。接受Blinatumomab治疗的患者，中位总生存期7.7个月，12周时完全缓解率34%；而接受挽救性化疗的患者，中位总生存期4.0个月，12周时完全缓解率仅16%。 除此以外，Blinatumomab与其它各类药物，如靶向治疗药物Ponatinib和免疫治疗药物组合O+Y（纳武单抗+伊匹木单抗）治疗淋巴瘤，均取得了比较显著的效果。 02 KN046：已获孤儿药称号，疾病控制率52% 2018年10月，江苏康宁杰瑞生物制药发表的新闻公告宣布，其自主研发的全球首创重组人源化PD-L1/CTLA -4双特异性抗体药物KN046的澳大利亚中心Ⅰ期临床试验开启。  PD-1/L1抑制剂+CTLA-4抑制剂是双免疫联合治疗方案中最热门的一个组合，因此PD-L1与CTLA-4双靶点的药物也被寄予了厚望。在澳大利亚与中国两个中心，KN046的临床试验已经覆盖了非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余个癌种、近20项不同阶段的临床试验，结果均比较理想。 KN046曾获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤患者，成为了首个获得官方认可用于实体瘤的双靶点抗体。目前，KN046在美国中心的临床试验也在进行。 根据中国中心的Ⅰa/b期KN046-CHN-001试验研究结果，在29例曾接受过免疫检查点抑制剂治疗失败的患者中共25例患者疾病可评估，KN046治疗的整体缓解率为12.0%，疾病控制率52.0%。 所有患者中位无进展生存期2.69个月；3个月无进展生存率41.0%，6个月无进展生存率21.9%；6个月生存率88%，9个月生存率58.7%。 整体来说，这款药物的疗效非常值得期待。 03 AK104：治疗宫颈癌缓解率翻倍，远超双免疫联合方案！ AK104由康方生物研发，靶向PD-1与CTLA-4这两个靶标。目前这款药物已经获得了FDA授予的快速通道资格。 在不久前刚结束的2020中国肿瘤免疫治疗会议上，研究者公开了AK104治疗经治的复发或转移性宫颈鳞癌患者，整体缓解率达到47.6%，超过了既往试验中，Balstilimab+Zalifrelimab的整体缓解率20.6%，O+Y组合（纳武单抗+伊匹木单抗）的整体缓解率23.1%~36.4%，以及PD-1抑制剂Balstilimab单药的11.9%和派姆单抗单药的14.3%（PD-L1阳性患者）。 在不良事件方面，AK104治疗患者的3级或以上不良事件发生率为12.9%，与其它PD-1抑制剂单药治疗相当，显著低于O+Y治疗的28.9%~37.0%。 目前，这款药物的中国中心临床试验正在招募国内患者。 04 M7824：缓解率最高85.7%，国内中心临床试验正在招募！ Bintrafusp alfa（代号M7824）是一款由默克公司研发的双功能抗体蛋白，能够同时拮抗TGFβ与PD-L1两个靶点。  临床前研究已经证实，PD-L1和TGFβ途径之间存在一定的互补的相互作用。这意味着，与PD-L1和CTLA-4等组合相似，PD-L1和TGFβ这对组合也有潜力成为一对全新的免疫治疗“搭档”。 目前，M7824治疗最大样本的研究来自非小细胞肺癌领域。Ⅰ期NCT02517398试验中纳入了80例晚期经治的非小细胞肺癌患者，治疗结果显示，所有亚组患者的整体缓解率为21.3%。 其中，500 mg剂量组患者的整体缓解率为17.5%，1200 mg剂量组的患者整体缓解率为25.0%；而在1200 mg剂量组中，PD-L1表达阳性的患者整体缓解率为36.0%；在PD-L1表达水平≥80%的患者亚组中，患者的整体缓解率更是达到了85.7%！  此外，M7824还展现出了出色的广谱抗癌潜力，在包括腺样囊性癌、肛门癌、支气管肺鳞癌、子宫颈癌、脊索瘤、结直肠癌、胰腺癌及小肠癌等多个实体瘤的治疗当中同样展现出了良好的潜力。  其中的这一例宫颈癌患者，更是达到了完全缓解！ 有趣的是，完全缓解的子宫颈癌和部分缓解的肛门癌均为HPV阳性的患者，而部分缓解的胰腺癌患者普遍存在错配修复缺陷（HRD）。 目前为止，M7824还是一款“初出茅庐”的新药，正在进行各类临床试验，逐渐扩展适应症。包括美国、英国、加拿大、澳大利亚、欧洲、韩国、日本等多个国家与地区都已经开展了M7824的临床试验项目，验证在各类癌症以及患者人群当中M7824的治疗效果。 近期，M7824在中国中心的临床试验终于开始招募患者。本试验将首先从宫颈癌适应症开始，逐渐拓展适应症。目前，任何线的宫颈癌患者均可报名参与，曾经接受过全身治疗的患者也可进行申请。符合标准的患者可以致电全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）进行初步评估。 小汇有话说 在《2021，癌症精准治疗时代的双免疫疗法，“强强联手”走上巅峰！》这篇文章中，小汇为大家盘点了在2020年取得了全新进展、并有望在2021年进一步取得突破的双免疫联合治疗方案。这些治疗方案中的“成员”有PD-1抑制剂、也有PD-L1抑制剂，有已经“战功赫赫”、适应症众多的“老将”，也有初出茅庐的“新兵”。不论是哪一种药物，都在用数据证实着一点——双免疫联合治疗的方案正在成为免疫治疗发展的必经之路。 而双靶点的“双抗”，就是在这条必经之路上以一“药”之力走起了“两药”的路。“双抗”的路会不会越走越宽，我们还需拭目以待。 我们期待着，2021年将成为免疫治疗的下一个突破之年。 |
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