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EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因突变之一，拥有最大量的患者，以及最丰富的靶向治疗方案。 奥希替尼是第三代EGFR抑制剂中的代表，其疗效与前代靶向药物相比有了全方位的提升。从后线、末线“保底方案”，到一线治疗的“更优选择”，奥希替尼历经多项临床试验，其应用已经覆盖了非小细胞肺癌患者治疗的方方面面。 这一次，基因药物汇将带领大家共同了解，3项为奥希替尼拓展一线治疗及辅助治疗适应症的关键性试验。 从末线“保底”到一线“优选”，奥希替尼与厄洛替尼/吉非替尼的头对头FLAURA试验 Ⅲ期FLAURA试验评估了奥希替尼治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌初治患者的疗效与安全性，是一项奥希替尼与厄洛替尼/吉非替尼标准治疗的头对头试验。 2017年7月，FLAURA试验达到了无进展生存期的主要终点，奥希替尼治疗患者的中位无进展生存期为18.9个月，厄洛替尼/吉非替尼标准治疗患者的中位无进展生存期为10.2个月。  亚组分析结果显示，奥希替尼对于基线发生了脑转移的患者的疗效同样显著，中位无进展生存期为15.2个月，显著超过了标准方案的9.6个月；  在基线不存在脑转移的患者中，奥希替尼治疗的中位无进展生存期为19.1个月，标准方案为10.9个月。  在2018年世界肺癌大会（WCLC）上，研究者公开了中国中心临床试验的结果，显示奥希替尼治疗的中国患者无进展生存期同样显著延长（17.8个月 vs 9.8个月）。 2019年ESMO大会上，研究者进一步公开了奥希替尼治疗的总生存期结果。接受奥希替尼治疗的患者，中位总生存期为35.8个月，显著超过了标准方案的27个月。 最终分析结果显示，奥希替尼治疗患者的中位总生存期为38.6个月，显著超过了标准方案治疗患者的31.8个月。自此，奥希替尼正式成为了首个在总生存期数据上超越了第一代EGFR抑制剂的药物。  在2020年ESMO大会上，FLAURA的中国患者亚组研究结果公开。阶段性结果显示，奥希替尼治疗患者的中位总生存期为33.1个月，显著超过了标准方案治疗患者的25.7个月。 小汇有话说 FLAURA试验可以说是奥希替尼的“成名之战”，甚至可以视为“封神之战”。在这项“头对头”的临床试验之中，不论是无进展生存期还是总生存期，奥希替尼的最终疗效数据都显著地超过了当前的标准第一代药物治疗方案。 对于一直以“保底药”的身份著名的奥希替尼来说，这项试验的数据可以说是颠覆性的突破。一旦有机会大范围应用于临床，奥希替尼显然有望将EGFR突变型非小细胞肺癌患者的生存水平拔高一个台阶。 此前，采用奥希替尼与前代药物序贯治疗的“1+3”模式（治疗过程中发生了T790M耐药突变的患者中位总生存期58.0个月）和“2+3”模式（治疗过程中发生了T790M耐药突变的患者中位总生存期41.3个月）在EGFR突变型非小细胞肺癌患者的治疗中均取得了非常出色的结果。 术后患者的福音，拓展奥希替尼辅助治疗适应症的ADAURA试验 Ⅲ期ADAURA试验评估了奥希替尼作为辅助治疗方案治疗Ⅰb/Ⅱ/Ⅲa期EGFR突变型非小细胞肺癌患者，对于无病生存期的改善。 根据2020年年底公布的研究数据，接受安慰剂治疗的患者，在接受手术后的中位无病生存期为19.6个月，而接受奥希替尼治疗的患者，中位无病生存期数据尚未达到。  根据2020年ASCO大会上公开的结果，在2年无病生存率方面，奥希替尼治疗在各亚组中均取得了非常显著的优势，且患者分期越晚，这种优势就越是明显。 在Ⅰb期患者中，接受奥希替尼治疗的患者2年无病生存率为87%，接受安慰剂治疗的患者为73%；在Ⅱa期患者中，奥希替尼治疗患者为91%，安慰剂治疗患者为56%；在Ⅲa期患者中，奥希替尼治疗患者为88%，安慰剂治疗患者仅有32%。 小汇有话说 根据目前医疗界的共识，手术仍是最有可能、也唯一受到认可能够“根治”癌症的手段。当然，事实上并非所有患者都能够在手术后保持长期无病生存直至“临床治愈”，如何将手术取得的疗效进一步地保持下去，是改善这部分患者生存期的关键。 辅助治疗是一类在手术治疗后进行的全身性药物治疗手段。既往最常用的辅助治疗药物为化疗药，随着靶向治疗药物研究的发展，越来越多的靶向药物辅助治疗方案走入临床。 奥希替尼治疗的安全性较好，患者对于药物的耐受性较好，因此存在长期、规律用药的可能，有潜力成为一种术后辅助治疗方案。ADAURA试验的结果也进一步证实了这一点，自此，这部分患者终于迎来了全新的治疗选择。 “后奥希替尼时代”，克服奥希替尼耐药的个体化ORCHARD试验 奥希替尼的疗效虽好，但患者仍然存在耐药的可能。约25%的患者会在接受奥希替尼治疗后继发MET突变，一部分患者会发生EGFR C797S突变，也有患者会继发RET融合突变。这些耐药突变都会导致患者对奥希替尼治疗响应降低甚至无响应，影响生存期。 ORCHARD试验是一项真正“个体化”的研究方案，颇具潜力。 研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受活检，并根据活检结果施与治疗。比如，一部分患者耐药表现为MET扩增，那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼（一种MET抑制剂）的治疗方案；一部分患者发生了EGFR C797S突变，那么他们将得到奥希替尼+吉非替尼的治疗；发生了RET融合突变的患者，将得到奥希替尼+塞尔帕替尼（Selpercatinib，即LOXO-292）的治疗。 显然，这项方案的设计并不复杂，甚至颇有些“对症下药”的意思，但却能够针对每位患者各自不同的耐药机制施与合适的方案。 我们非常期待这项研究的结果。它很有可能验证这样一种“对症下药”的思路究竟是能够开创一个全新的治疗时代，或者折戟于临床试验的某个阶段当中。但可以肯定的是，这种个体化的治疗思路，必将成为未来研究的重要方向，引领许多新兴临床试验的设计思路。 靶向治疗的“后浪”！新药引领全新治疗格局 作为癌症精准治疗的代表，近几年靶向治疗的发展非常迅猛，众多重磅新药问世，癌症治疗的格局一再改写。 奥希替尼可以算作是众多靶向药物“后浪”中的一个代表，目前已经逐渐在EGFR突变型非小细胞肺癌的治疗中占据了中坚地位。 当然，奥希替尼也并非万能，仍然有一些让奥希替尼治疗“力有不逮”的突变类型，如EGFR外显子20插入突变等等。这部分患者对于奥希替尼治疗的敏感性较低，患者的生存期亟待改善。 众多在研新药正卯准这一靶点，努力攻克难关，争取迎来更大突破。关于EGFR抑制剂的临床试验，大家可以咨询全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）了解招募详情，或进行申请。  |
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