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疫苗作为预防控制传染病最经济且有效的手段，是社会最终控制住新冠疫情的关键所在。当然，随着新冠病毒的不断变异，为了能够达到更优的保护效果，新冠疫苗的类型和接种方案也在不断迭代、调整。 2月19日，卫健委公布了最新的新冠疫苗接种调整：经国务院联防联控机制批准，新的异源序贯加强免疫接种部署执行中。根据国家统一安排部署，结合疫情防控需要，全国各省市也启动了序贯加强免疫接种，确保目标接种对象“应接尽接”，以建立社会群体免疫屏障。 显然，面对一种不断变异的新冠病毒，人们需要以最大限度地增加找到成功解决方案的机会。那么，序贯加强免疫是什么？哪些人需要打？对于上市种类日渐丰富的疫苗，各疫苗有何差异？又有无最好的新冠疫苗？
简单来说，序贯接种，就是“交替接种”。新冠疫苗的“异源序贯加强”，就是在打新冠疫苗加强针时，使用不同技术路线的疫苗交替接种。这里包含两个关键点：第一，是适用于加强针；第二，是要交替使用不同技术路线的疫苗。 先来看看序贯接种的第一点：加强针接种的科学性和必要性。众所周知，疫苗的保护效力是有限的，因此，需要通过加强针来保证疫苗的保护效力。具体来看，新冠疫苗的作用机理就是免疫原理。新冠疫苗作为经过改造的新冠病毒或新冠病毒的部分，当人体通过注射等途径接种疫苗后会发生免疫，继而产生保护抗体和免疫记忆。这个过程则需要一段时间。 其中，大部分疫苗完全接种需要打两针，因为第二针疫苗才会激发第二阶段免疫反应，产生长期免疫力。比如，麻腮风三联疫苗（MMR）。研究发现，在只打过一针的人当中，有40%对三种病毒没有完全免疫，而打过第二针的人里这个比例只有4%。 究其原因，身体免疫系统初次跟疫苗相遇时，会激活两种重要的白细胞：B浆细胞和T细胞。B浆细胞主要功能是产生抗体，但寿命不长，如果不注射第二剂疫苗，就会导致抗体数量会锐减。 T细胞又叫T淋巴细胞，成熟后分化成不同的效应亚型，能识别和杀死不同的病原。其中一种叫记忆T细胞，如果没有碰到格杀对象（病毒），在体内可以存活几十年。需要指出的是，这种记忆T细胞只有在注射了第二针疫苗之后才会大量产生。 但与麻腮风三联疫苗不同，对于新冠病毒来说，理论上来说，完成了两针新冠疫苗接种，人们就可以算是完成了全程接种，获得了抵抗新冠病毒的免疫力，但事实却并没有那么简单。一方面，新冠疫苗的保护效力因人而异，不同疫苗的效力各有所长。在实际应用时，疫苗的效力也可能会受接种对象的年龄、身体状况、本身有没有疾病等因素影响。 美国加州拉霍亚免疫学研究所（LaJollaInstituteforImmunology）发表研究报告称新冠病毒感染者痊愈后自身免疫力能维持至少6个月。英格兰公共卫生机构（PublicHealthEngland）的发现则是至少5个月。英国莱斯特大学病毒学家朱利安.唐（JulianTang）表示，疫苗免疫力大致可持续6-12个月，但很大程度上取决于各人自身情况，以及疫苗的种类。 另一方面，潜伏期短，又不断变异的新冠病毒显示出越来越快的免疫逃离能力，持续冲击着人体基于疫苗而建立起来的免疫屏障。对于奥密克戎之前的病毒来说，英格兰公共医疗保健机构此前的数据显示，阿尔法变异毒株使辉瑞疫苗减少感染风险的程度从95%降到93%，而德尔塔变异株则能使之降到88%。COVIDSymptomStudy 的数据于此相似：完成两剂辉瑞疫苗接种后2-4周内，感染德尔塔变异株出现病症的几率减少87%，4-5个月之后降到77%。 基于此，再加上近期国内周边国家以及香港地区疫情人数激增——从2022年开年以来，尤其是进入到2月份以后，香港、日本、韩国等亚洲地区和国家迎来最强的一波疫情冲击，国内内蒙、辽宁、广东、江苏等多地陆续出现本土疫情。考虑到前期接种时间间隔较长、临床的良好效果，目前阶段，进行新冠疫苗加强免疫，这才再一次被提上日程。
现在，我们再来看看序贯接种中的交替使用不同技术路线的疫苗。 在序贯接种部署执行之前，人们接种新冠疫苗，一般都是使用同一种技术路线进行接种，要么两针都是接种腺病毒载体新冠疫苗，要么两针都是灭活新冠疫苗，要么一直是重组蛋白新冠疫苗。比如，第一针接种了科兴的灭活新冠疫苗，那么第二针和第三针可以是科兴，也可以是国药的北京生物或武汉生物的疫苗，但都得是灭活疫苗。这就是传统的同源接种、同源加强。 但现在，对于第三针加强针来说，序贯接种则给人们提供了更多的一种不一样的选择。为什么会多这样一种选择，就是因为在不断变化的病毒面前，序贯接种是一种有潜力的提高免疫效果的做法。从临床数据看，异源序贯的免疫原性优于同源加强，腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗和mRNA疫苗作为加强针均安全有效、耐受性较好，针对Delta或Omicron变异株的免疫原性相对较好。 不久前，江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才团队与北京生物技术研究所、东南大学等合作单位在国际顶级科技期刊《Nature medicine》发表研究，证明了序贯接种的有效性：接种两针灭活疫苗后用Ad5腺病毒载体疫苗加强，中和抗体水平和细胞免疫反应均得到显著提升，对Delta变异株依然有效。 朱凤才团队于2021年5月发起了新冠疫苗序贯接种临床研究，这是一项随机、盲态、平行对照临床研究，主要研究新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）和重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）序贯接种在中国18-59岁健康成年人中的安全性和免疫原性。 研究人员给志愿者接种2剂灭活疫苗后，再接种1剂腺病毒载体新冠疫苗作为加强，14天后对野生活病毒的中和抗体GMTs为197.4 (167.7, 232.4)，抗体水平升高约78倍；若第3针用灭活疫苗进行加强，中和抗体水平为33.6 (28.3, 39.8)，升高约15.2倍。该数据表明，序贯加强后产生的中和抗体增长水平显著优于同源加强的效果，且可有效中和Delta变异株。 另外，研究显示，采用Ad5腺病毒载体新冠疫苗进行加强免疫，除了可显著提高抗体水平，使病毒不能进入细胞，还显著提高了Th1细胞的免疫应答，加大了对已感染病毒细胞的自我清除。 如前所述，细胞免疫是人体免疫反应中至关重要的一项免疫，具有独特的免疫优势。对于预防新冠病毒来说，除了抗体之外，杀伤性T细胞免疫是不可或缺的，其负责把感染的细胞消灭掉，而在细胞之外的病毒，由抗体来负责中和。 序贯免疫除了能够提高免疫效果外，不同技术路线的疫苗各自具有不同的免疫诱导特性，将2种或2种以上不同类型的疫苗按时间先后进行序贯免疫接种有可能克服单一疫苗的不足，有可能诱导全面的保护性免疫，从而获得理想的免疫效果。 其中，不同技术路线疫苗间可通过序贯免疫优势互补，序贯免疫策略有利于获得持续的免疫应答反应，可以大大提高和改善疫苗的免疫效果，增强机体对变异新冠病毒的免疫力，减轻疫情防控压力、阻断疫情的传播。
当前，即便是序贯接种，也有不同的选择。 从疫苗的技术原理来看，如今，疫苗技术可以分为灭活疫苗、基于RNA/DNA的基因疫苗，腺病毒载体疫苗以及蛋白疫苗四类。 灭活疫苗即通过体外培养病毒，用杀灭的病毒，刺激人体产生抗体。在成功建立了免疫记忆之后，接种者的免疫系统就可以在未来对抗新冠病毒。由于灭活疫苗所产生的免疫不一定足够强，往往需要多次接种才能产生有足够保护力的抗体，因此有时候在注射灭活疫苗的同时，官方还会随之一起注射 adjuvant辅助佐剂 以加强接种者体内的免疫反应。 国药与科兴的三支灭活疫苗就是我国最早进入三期临床试验、最早获得紧急授权的一批疫苗，也是现在我国推广接种中的主流疫苗。在获批紧急授权时，疫苗往往会公开一个整体有效性数据，比如国药公布过总体有效性为79.3%，科兴公布过巴西三期临床试验总体有效性为50.65%。 基于RNA/DNA的基因疫苗又称核酸疫苗（mRNA疫苗），核酸疫苗是将抗原简化成顶层的核酸物质，接种后借用人体细胞实现一步到位的胞内抗原表达。美国Moderna公司研发的mRNA疫苗和美国辉瑞（Pfizer）、德国BioNTech共同研发的mRNA疫苗就是当前进入临床的唯二的两款核酸疫苗，核酸疫苗在体外合成病毒相关序列mRNA传递到人体细胞内形成免疫。与灭活疫苗和重组疫苗相比，mRNA疫苗的生产无需依赖细胞扩增的过程，免疫效力更容易放大。 腺病毒载体疫苗是指把新冠病毒的基因序列放入特定的无害病毒（作为载体），注射入体内后该病毒会表达出新冠蛋白——这种蛋白被免疫系统识别后会引发免疫反应，建立免疫记忆。牛津-阿斯利康疫苗就是一种ChadoX 1-S（重组）的病毒载体疫苗。研究表明，ChAdOx1-S的效力为63.09%。俄罗斯的“卫星五号”疫苗也属于腺病毒载体疫苗。 蛋白疫苗则是将含有新冠病毒的蛋白质，注入体内被免疫系统识别，从而引发免疫反应。蛋白疫苗的优劣势也是非常明显的：比如安全性高——由于疫苗只有病原体的抗原蛋白，所以不存在感染风险；产能大，非常适合大规模生产；稳定性非常高等。 美国Novavax 、英国GlaxoSmithKline/Sanofi联合研发 以及 俄罗斯Vector Institute维克多研究所 研发的疫苗都基于蛋白亚单位疫苗技术。其中，美国Novavax的临床试验结果中，免疫效果也达到了90.4%。 具体来看，根据江苏省疾病预防控制中心朱凤才和陈薇等人的研究，从病毒中和抗体水平看，2针灭活疫苗+1针Ad5载体疫苗>1针灭活疫苗+1针Ad5载体疫苗>3针新冠灭活疫苗>2针新冠灭活疫苗。 针对Delta变异株，序贯接种仍诱导更高的抗体水平，序贯加强免后第14天中和抗体GMT是同源加强的6.7倍，序贯基础免疫是同源基础免疫的3倍。针对Omicron变异株，根据bioRxiv论文，希诺克威莎®针对Omicron的中和抗体水平是灭活疫苗同源加强的6倍，重组蛋白疫苗序贯加强的3倍。 当然，话虽如此，序贯接种效果好于同源接种的研究目前还很初步，只能说从目前的研究数据来看好于现有方案。因此，在同时获得了安全性数据之后，目前我国推行的方案，既可以是原来的同源接种，也可以是新的序贯接种。 面对新冠病毒的不断变异，人们接种新冠疫苗的类型和接种方案也在不断迭代、调整。不管是同源，还是序贯，及时接种，都是当下的必须的。 新冠疫苗不一定能保护我们不再受感染，但一定能最最大的程度上保护我们被感染后轻症化或无感化，有效减少重症率，死亡率会大幅下降。 |
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