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原创文章，未经许可，请勿转载 导语：1/2期ARDENT试验的数据显示，bavdegalutamide（ARV-110）在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗中具有临床活性。 1/2期ARDENT试验（NCT03888612）的数据显示，新型雄激素受体（AR）PROTAC降解剂bavdegalutamide（ARV-110）在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗中具有临床活性，且不良反应（AEs）可控。 2022年泌尿生殖系统癌症研讨会上公布的结果显示，46%的肿瘤携带AR T878X/H875Y突变的患者（n = 28）会经历前列腺特异性抗原（PSA）下降50%或更高（PSA50）；这些患者中，57%的患者的PSA下降了30%或更高（PSA30）。值得注意的是，在那些肿瘤没有携带这些突变的患者中，PSA至少下降了50%。 新型口服PROTAC蛋白降解剂旨在针对野生型AR和临床相关的突变体。在一项对以前接受过至少两种疗法，包括醋酸阿比特龙（abiraterone，Zytiga）和/或恩扎鲁胺（enzalutamide，Erleada）的mCRPC患者进行的1期剂量递增研究中，在大量预处理的患者中观察到了暴露/活性关系。 此外，据报道，在肿瘤携带AR T878X/H875Y突变的患者子集中，PSA50率为40%（n = 5）。基于安全性、药代动力学（PK）和疗效数据，研究人员选择了420mg（每日一次）作为第二阶段的推荐剂量（RP2D）。 该2期扩展试验招募了转移性CRPC的患者，他们在接受最近一次治疗时或之后出现了疾病进展，以及2次或更高的PSA值上升（≥2ng/mL）。 生物标志物定义的亚组包括有AR T878A/S和/或H875Y；野生型AR或除T878A/S、H875Y、L702H、AR-V7以外的AR改变；以及AR L702H或AR-V7（包括共同发生的T878X/H875Y）的患者。这些患者之前接受过1-2种激素药物，以及至少1次针对趋势敏感性疾病和CRPC的前期化疗。还有一个临床定义的、生物标志物不可知的亚组，即之前接受过1种新型荷尔蒙制剂，但没有接受过化疗的患者。 Bavdegalutamide的起始剂量为420mg，每天一次。值得注意的是，对于那些因毒性而需要减量和中断的患者，允许减量和中断。 试验的主要终点包括PSA缓解率、RECIST缓解率、无进展生存期（PFS）和放射学PFS。关键次要终点包括缓解持续时间、总生存期、安全性和实验室异常以及PK参数。 会上提出的分析包括试验第一阶段的完整结果和第二阶段研究的中期数据。该分析的数据截止日期为2021年12月20日。 在试验第二阶段的124名患者中，中位年龄为74岁（范围为48-91岁），50%的患者ECOG表现为1，31%的患者有内脏疾病，之前接受的治疗线中位数为4（范围为1-11）。所有患者之前都接受过一种新型激素药物；64%的患者之前接受过阿比特龙治疗，75%的患者之前接受过恩扎鲁胺治疗，39%的患者之前接受过两种药物治疗。31%的患者以前接受过化疗。 其他数据显示，7名携带AR T878X/H875Y突变的肿瘤患者中，有2名确认对治疗有RECIST部分缓解。 此外，在ARDENT试验分析的所有患者子集中，都观察到了50%或更高的PSA下降。11%的野生型AR或除T878A/S、H875Y、L702H、AR-V7以外的AR改变的患者（n = 44）经历了PSA50；其中20%的患者有PSA30。4%的AR L702H或AR-V7突变的患者（n = 25）出现了PSA50；这些患者中有20%出现了PSA30。最后，在预处理较少的亚组中，22%的患者（n = 27）出现了PSA50；这些患者中26%出现了PSA30。 关于安全性，83%的患者经历了治疗相关的AE（TRAEs）。最常见的TRAEs包括恶心（48%）、疲劳（36%）、呕吐（26%）、食欲下降（25%）、腹泻（20%）、脱发（14%）、天冬氨酸氨基转移酶增加（12%）、体重下降（12%）和贫血（11%）。最常见的3级毒性反应是贫血（5%）和腹泻（2%）。 在接受bavdegalutamide RP2D剂量治疗的患者中，有8%出现了导致剂量减少的TRAE，9%出现了导致治疗中止的TRAE。  参考资料: https://www./view/bavdegalutamide-showcases-early-activity-in-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer |
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