【原】【方法学】Brown《JACS》镍催化吲哚去芳构芳硼化

文章第一作者为Grace L. Trammel

该文通讯作者为Peng Liu (University of Pittsburgh) 和 M. Kevin Brown (Indiana University)

文章DIO为：10.1021/jacs.1c05902

引言

分享一篇方法学研究成果，该研究以Articl形式发表在美国化学会会志《JACS》上

使用镍催化，通过吲哚氮上取代基的调控，实现了吲哚2,3位区域特异选择性的去芳构芳硼化：

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 简介

二氢吲哚在许多天然产物和生物活性化合物中存在，美国食品与药品监督管理局拼准了一些含有二氢吲哚结构的药物：

由于二氢吲哚的特殊结构，以及具有的生理活性，人们开发了大量的合成研究。其中，通过吲哚去芳构化制备二氢吲哚化合物是一种重要的方法。这主意得益于早期开发了许多吲哚衍生物的合成方法。

吲哚去芳构化的方法有很多，包括：环加成、氢化、自由基辅助加成、吲哚亲电加成反应等等。最成熟的吲哚去芳构化策略是利用吲哚固有的亲核性，通过对其C3位的亲电攻击来实现的。

近期，人们研究了许多过渡金属催化吲哚去芳构化

Jia, Lautens和其他课题组，对金属催化吲哚分子内去芳构化进行了大量研究

此外，对于吲哚化合物进行催化去芳构化碳硼化的研究，也有许多报道

这些研究通常都基于吲哚化合物固有的亲核性，开发了分子内和分子间的碳硼化。但是，这些研究中，通常需要导向基团、活化基团等，这使得方法的适用范围受到了一定的限制

作者近期开发了一个镍催化烯烃1,2-碳硼化的方法。基于此，他们希望不经过导向基团或活化基团的辅助，实现吲哚2,3位的去芳构化碳硼化

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探索与优化

作者在镍催化芳硼化条件下，尝试了一系列的吲哚化合物：

结果发现，吲哚、N-烷基吲哚、N-Ts或N-乙酰基吲哚等类型底物都难以获得期望的产物

当尝试N-Cbz吲哚时，产率达到了50%，并且以C2硼化产物为主（A：B = 16:1），随后当吲哚N上保护基更换为Boc基团，收率（66%）和选择性（A:B = 33:1）都获得了进一步都提高

进一步，当N-Piv吲哚为底物时，产物收率较低，仅为23%，令人意外的是，该类型底物主要获得C3-硼化产物，选择性A:B < 1:40

上述反应结果中，产物的非对映选择性都非常优秀，均大于40:1 dr

获得了初步的结果，进一步优化反应：

最终，使用N-Boc吲哚，以84%收率A:B = 16:1的选择性，以及>40:1的非对映选择性得到期望的吲哚去芳构碳硼化产物

在N-Piv吲哚基础上，进一步研究保护剂，最终发现N-Boc-L-proline吲哚，实现了77%收率，A：B <1:40的选择性

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适用范围

获得了反应的最佳条件后，作者进行反应底物适用性研究：

从上述结果可知，反应具有非常广泛的底物适用范围，并且只需要通过吲哚氮上不同的保护基，就可以实现吲哚C2或C3位的硼化

 

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应用

随后，对该方法进行了应用研究：

可以看到，吲哚经过碳硼化所得的二氢吲哚产物，可以进行多种官能团的转化

此外，作者还用该方法，实现了(-)-Azamedicarpin的简洁高效的全合成

 

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机理

为了更好地认识该反应，对于反应进行了理论计算研究：

通过理论计算，发现在迁移插入过程中，N-Boc吲哚的反应能垒更有利于C2-硼化过程；而N-Piv吲哚则倾向于C3-硼化

随后，通过采用不同底物，验证N-Piv吲哚可能是因为空间位阻作用，阻碍了C2-硼化；而N-Boc吲哚有可能是因为羰基导向的作用，促使C2-硼化

进一步，作者计算了吲哚不同取代时候，C2和C3位的极化率，根据这个因素也可以判断N-保护吲哚C2或C3硼化的选择性

以下是作者提出的机理过程，以及所需要克服的困难：

评述

一方面，作者早期实现了镍催化烯烃碳硼化，另一方面，非活化或无导向基的吲哚去芳构化碳硼化还存在挑战，因此作者选择了这个课题

研究过程，吲哚氮上的保护基对于反应的进行具有至关重要的作用，并且不同类型的取代基，可以选择性地得到不同碳硼化产物

经过精细的条件优化，合成了大量的碳硼二氢吲哚化合物

通过计算和实验，对于反应的实质进行了较为深入的探讨

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化解 chem，一起全合成