这场疫情已经过去了两年，新冠肺炎的药品管道已经准备好推出新的治疗方法--以及对熟悉疗法的新用途。 劳伦斯·塔巴克(Lawrence Tabak)花了大约15分钟就一口气说出了他负责的临床试验项目中正在测试的所有可能的COVID-19治疗方法:一份冗长、令人费解的清单，包括消除病毒、缓解炎症和阻止血块的药物。在过去两年里，由美国国立卫生研究院(NIH)运营的ACTIV项目包括了从800种候选药物中挑选出来的30多项治疗药物研究(其中13项正在进行中)。其中几项研究将于今年上半年公布结果。 这只是他的计划;世界各地还有数百个项目正在进行中。塔巴克说，无论这些结果是积极的还是消极的，2022年都将为如何最好地治疗COVID-19提供一些急需的明确信息。“接下来的三到四个月会非常激动人心，”塔巴克说，他是马里兰州贝塞斯达国家卫生研究院的代理主任。“即使试验没有显示出疗效，这仍然是非常重要的信息。它会告诉你什么不该用。” 2019冠状病毒病疫情已经近两年了，但仍然迫切需要这些信息:全球每天有100多万新感染病例和数千人死亡，COVID-19继续给医疗系统带来压力，造成可怕的人员伤亡。研究人员已经开发了一些在某些情况下有用的选择——包括两种口服抗病毒药物，Paxlovid和molnupiravir，这两种药物在过去几个月里在一些国家得到了批准。但差距仍然存在，研究人员认为，今年将会出现新药物和旧药物的新用途，包括对轻度COVID-19的更好治疗。 尽管疫苗仍然是控制疫情最重要的方法，但仍然迫切需要更好的疗法来治疗那些无法或选择不接种疫苗、免疫系统无法对疫苗产生充分反应或经历突破性感染的人。“抗击疫情的主要工具是预防，而预防的主要工具是接种疫苗，”在伊朗Tabriz医学科学大学研究临床药学的Taher Entezari-Maleki说。“但是当疫苗不起作用的时候，比如针对新变种的时候，新的药物可以填补空缺。” 随着时间的推移，研究人员加强了临床试验基础设施，冠状病毒SARS-CoV-2的反复激增确保了潜在研究参与者的准备库。Tabak说，其结果是药物管道的加速。保罗·韦尔丁(Paul Verdin)是总部位于伦敦的制药分析公司Evaluate的咨询和分析主管，他说:“两年过去了，对每个人来说都感觉时间很长。但在药物开发的宏伟计划中，这并不太长。” 过去的尝试 在疫情早期，许多研究侧重于寻找治疗COVID-19重症患者的方法，以拯救生命和减轻医院的压力。2020年年中，科学家们发现一种名为地塞米松的类固醇可以抑制过度免疫反应，这种反应可能导致严重疾病的晚期，并减少这类人群的死亡。此类类固醇仍然是减少COVID-19死亡的最有效治疗方法。 其他药物更直接地针对病毒，但必须由医疗专业人员使用。抗病毒药物瑞德西韦(Veklury)是由位于加利福尼亚州福斯特城的吉利德科学公司(Gilead Sciences)生产的，只用于COVID-19住院患者。(1月21日，美国食品和药物管理局(FDA)批准瑞德西韦用于COVID-19并发症高风险人群的门诊治疗。) 几家公司已经开发出单克隆抗体——免疫系统产生的中和性抗体的批量生产版本，以结合和使SARS-CoV-2失效。这些疗法提供了另一种早期治疗途径，目前有200多种单克隆抗体正在开发或获得批准。但与其他治疗方法相比，它们价格昂贵，供应不足，而且常常需要注射。最近的一个例外是两种单克隆抗体的长期组合，称为Evusheld。该药物由英国剑桥的阿斯利康公司生产，可注射到肌肉中，并于去年12月获得FDA批准，用于预防SARS-CoV-2高危人群的COVID-19。 在马德里康普卢腾斯大学研究药学的卡洛斯·拉莫斯(Carlos Menéndez Ramos)指出，两种药都不是万灵药。一项实验室研究表明，molnupiravir可能会导致人类DNA的突变，这导致监管机构建议在怀孕期间不要使用它。包括法国和印度在内的一些国家选择不授权。Paxlovid的使用可能是有限的，因为它可能与广泛的常用药物相互作用。 随着时间的推移，重点开始转移到可以在医院外使用的药物，以治疗轻度疾病，以期防止病情发展到更严重的疾病。2021年底，两种抗病毒药物——总部位于新泽西州Kenilworth的默克公司(Merck)开发的Lagevrio (molnupiravir)和佛罗里达州迈阿密的Ridgeback Biotherapeutics;总部位于纽约的辉瑞公司开发的Paxlovid(由nirmatrelvir和ritonavir两种药物组合而成)成为可以在家服用的药片。 幸运的是，这两个人很快就会有同伴。许多试验中的抗病毒药物针对两种关键病毒蛋白质中的一种，目的是阻止病毒复制。像molnupiravir一样，其中一些以一种叫做依赖RNA的RNA聚合酶的蛋白质为目标。中国西安陕西科技大学药学专业的梁成元(音)说，大约有40名候选人正在开发中。另外大约180个分子像Paxlovid一样，阻断SARS-CoV-2的主要蛋白酶蛋白，该蛋白负责将病毒蛋白剪切成最终的功能形式。在这些蛋白酶抑制剂中，进展最快的是日本大阪盐野义公司(Shionogi)生产的S-217622，目前正处于后期临床试验阶段。 其他具有一系列新靶点的抗病毒药物正在研发中。其中一些被选择来阻止SARS-CoV-2用来渗透细胞的人类蛋白质，而不是病毒蛋白质。例如，一种名为plitidepsin的抗癌药物针对的是一种名为eEF1A的人类蛋白质，eEF1A参与制造蛋白质，对几种病毒病原体的复制很重要。Plitidepsin已被证明可以减少SARS-CoV-2在小鼠体内的复制，目前正在进行三期临床试验。 Ramos说，与以病毒蛋白质为靶标时相比，以eEF1A等人类蛋白质为靶标可能使病毒更难变异以逃避药物。“另一方面，针对宿主蛋白质可能会导致毒性，”他补充道。在plitidepsin的情况下，拉莫斯希望限制SARS-CoV-2复制所需的剂量足够低，治疗时间足够短，使该药物成为一种安全的抗病毒药物。 研究人员希望以对SARS-CoV-2复制重要的少数其他病毒和人类蛋白质为目标。例如，大阪小野制药(Ono Pharmaceutical)生产的药物卡莫司他(camostat)可以抑制一种名为TMPRSS2的人类蛋白酶，SARS-CoV-2和其他几种冠状病毒使用这种蛋白酶进入人类细胞。卡莫司他已经在日本被用于治疗胰腺炎等非病毒性疾病。 新的组合 一些熟悉的COVID-19抗病毒药物可能会找到新的用途，要么用于易于使用的配方，要么用于不同的患者群体。瑞德西韦(remdesivir)等抗病毒药物似乎在感染早期、严重疾病出现之前使用效果最好;研究人员正在研究口服配方，以确定是否确实如此。 相反，研究人员也想知道新的口服抗病毒药物是否可以改善COVID-19患者的预后。molnupiravir在住院患者身上的临床试验表明，当免疫系统造成损害时，这些药物对中度或重度疾病不起作用。但是英国牛津大学的流行病学家和传染病专家彼得·霍比(Peter Horby)说，对住院患者的研究可能规模太小，研究人员无法得出明确的结论。他说，这是疫情期间的一个常见问题:许多调查人员启动了快速、小规模的试验，招募的参与者太少，无法得出明确的答案。一些治疗方法被过早地放弃了。他说:“这些研究的规模还不够大，而且在我们看来，这些东西被抛弃得太早了。”相反，研究人员也想知道新的口服抗病毒药物是否可以改善COVID-19患者的预后。molnupiravir在住院患者身上的临床试验表明，当免疫系统造成损害时，这些药物对中度或重度疾病不起作用。但是英国牛津大学的流行病学家和传染病专家彼得·霍比(Peter Horby)说，对住院患者的研究可能规模太小，研究人员无法得出明确的结论。他说，这是疫情期间的一个常见问题:许多调查人员启动了快速、小规模的试验，招募的参与者太少，无法得出明确的答案。一些治疗方法被过早地放弃了。他说:“这些研究的规模还不够大，而且在我们看来，这些东西被抛弃得太早了。” 霍比是英国康复试验(UK RECOVERY trial)的主要研究人员之一。这是一项针对COVID-19住院患者的大型综合疗法试验。他说，恢复将测试molnupiravir，并最终测试Paxlovid。治疗病人可能是最大限度利用这些稀缺药物的最好方法。大多数受感染的人不会发展成严重的疾病，也没有明确的方法来判断谁会;给轻度疾病患者使用这种药物可能不会产生像治疗重症患者那样多的益处。他说，虽然药物供应不足，但“你必须瞄准一种有限而昂贵的资源”。 RECOVERY试验也将开始分析这些抗病毒药物在一起使用时是否具有协同作用。一些试验参与者将接受其中一种药物;另一些人可能接受这两种药物的结合，或其中一种抗病毒药物与单克隆抗体结合。研究人员希望，联合使用抗病毒药物可以提高它们的效力，并减少病毒对药物产生耐药性的机会。“我们没有很多抗病毒的选择，”霍比说。“如果我们失去了任何一个，那将是一场灾难。” 研究人员正在探索COVID-19住院患者的其他选择。在这个晚期阶段的治疗通常集中在免疫系统上，病毒感染使免疫系统变得疯狂，可能会开始伤害人体自身的组织。消炎药是首选。RECOVERY目前正在研究更高剂量的类固醇，如地塞米松，一些试验正在研究被称为SGLT2抑制剂的糖尿病药物——也被认为具有消炎特性——是否可以帮助中度至重度COVID-19患者。 尽管临床试验的策划者并不缺乏参与者，但在疫情中进行试验是复杂的:新出现的病毒变体可以改变症状谱、疾病的严重程度和受影响最严重的人群。在某些情况下，变异使得COVID-19疗法——特别是一些单克隆抗体——过时。相比之下，瑞德西韦(remdesivir)等作用更广泛的药物可能成为未来疫情的有用工具。瑞德西韦于2015年开发，并在动物模型中对严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)进行了测试，并在人体中对埃博拉进行了测试。Verdin说，在这种混乱之中，很难知道目前试验中的许多疗法中哪一种会成功。“整件事就是一个不断翻腾的大泡沫;目标柱在不断地移动。“很难选出一个赢家。” |
